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編者按

多發性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統惡性腫瘤，隨著新型藥物及新的治療手段的涌現，特別是嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor,CAR）T細胞療法的發展，復發/難治性MM的治療已經取得了顯著的進展。為此，梅斯醫學特邀華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院李春蕊教授作相關專題專訪。

Q1：李教授您好，在MM中，CAR-T細胞治療作為一種新型治療手段，FDA已經批準2款CAR-T產品，那么真實世界數據到底如何？請您簡單談一談。

李春蕊教授：近幾年CAR－T細胞療法的進展非常快，在多發性骨髓瘤（MM）領域，FDA已經批準了兩款產品，第一款是百時美施貴寶和藍鳥共同研發的BCMA產品ide-cel（idecabtagene vicleucel），主要用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤，其適應癥主要是適用于接受過四種或者以上療法的成人患者。

第二款產品是傳奇生物研發的靶向BCMA的CAR-T療法產品——西達基奧侖賽（Carvykti），全球第二款獲批的靶向BCMA產品，后續也在歐盟等其他國家獲批，其主要是適用于既往接受過三種療法的復發/難治性多發性骨髓瘤患者。

另外，還有一個非常好的消息，我們團隊和南京馴鹿合作開發的一款全人源的BCMA CAR-T產品產品，近期也有望在國內上市。這款產品我們國內原研CAR-T產品，期待獲批后能有一個更加親民的價格。

對于FDA已經批準的兩款CAR-T產品在真實世界的數據，部分CAR-T療法試驗還正在進行，部分會可能在國際會議上進行分享。目前我們更多的可以看一下之前的一些臨床研究的數據。比如ide-cel，一項II期臨床研究數據顯示，ORR已經基本達到73%，CR加上sCR約33%，中位PFS時間和總生存時間分別為8.8個月和24.8個月。

第二款產品的數據主要根據基于其I期和II期臨床研究，結果顯示ORR率高達98%，CR率或sCR率約為83%，但其PFS和OS的中位數還未達到，27個月的PFS和OS分別可以達到54.9%和78.6%。

最后，給大家分享一下南京馴鹿和我們團隊合作的II期臨床研究數據。其整體的OR也非常高，尤其是我們早期發表的I期臨床研究數據，CR率幾乎達到100%，sCR率達到了72.2%。Ib和II期的數據顯示，OR為96%，sCR率為74.3%，但中位的PFS和OS還未達到，預估其一年的PFS可以達到78.8%。由此可見，國產原研產品數據也是非常不錯的，希望能為多發性骨髓瘤患者帶來更多福音。

這三款產品的安全性如何呢？這也是我們大家比較關注的問題。

首先關注一下CRS，前兩款產品≥3級CRS發生率約為5%，第三款產品≥3級CRS發生率約為1%。再來看≥3級腦病發生率，其中ide-cel約為3%，西達基奧侖賽約為10%，而南京馴鹿的這款產品更低，目前為止發生率幾乎為零。因此，這幾款產品的安全性還是很高的。

Q2：在MM的CAR-T細胞治療中，除外明星治療靶點B細胞成熟抗原（BCMA），其他非BCMA抗原靶點探索有哪些？相關進展如何？

李春蕊教授：我們知道在MM的治療當中除了BCMA靶點外，還有一些非BCMA的治療靶點，其中部分靶點已經進入臨床前的研究。如SLAMF7（信號淋巴細胞激活分子家族7）、kappa輕鏈、CD19（已經獲批用于治療淋巴瘤，但骨髓瘤尚未獲批）、CD38、CD138、NKG2D、CD56以及目前比較火的一款產品GPRC5D等。

重點闡述一下GPRC5D這款產品的研究進展。

GPRC5D在漿細胞高表達，前期部分臨床研究如徐州醫科大學附屬醫院徐開林教授團隊的研究，該研究主要入組33例18-70歲患者，GPRC5D的劑量為20*10^6/Kg，時間為2021年9月-2022年3月，隨訪時間為5.2個月。

結果顯示，總體反應率為91%，33%的患者達到了嚴格意義上的緩解，30%的患者達到了CR，12%的患者達到了VGPR，其中5名患者達到PR。另外，在入組患者中，有9例患者之前接受過BCMA CAR-T治療，這些患者在入組治療后仍然對治療有反應，基本能達到PR或VGPR。

當然，除了顯示出很好的療效外，GPRC5D這款產品也出現一定的毒副作用。最常見的為血液學毒性，如中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等，但整體不良反應也是可控的。

在另一項由浙江大學附屬第一醫院團隊發表的針對GPRC5D CAR-T產品的研究中，入組43名18-75歲的成年患者，設置了劑量遞增，分別為1*10^6/Kg、3*10^6/Kg、6*10^6/Kg三個劑量組。

結果顯示，有10名患者有總體反應，60%的患者可達到sCR，4名患者達到VGPR。總體來說，療效數據也還不錯。在安全性方面，主要也是血液學毒性，在中位隨訪時間238天時，沒有嚴重不良事件和治療相關性死亡的發生。

另一項發表在新英格蘭雜志上的研究中，共入組17例患者，總劑量包括150*10^6和450*10^6CAR-T細胞，其神經毒性較嚴重，1名患者出現了四級ICANS，2名患者出現原因不明的3級小腦疾病。

我們中心也在做GPRC5D相關研究，目前的數據可以看出：第一，到目前為止接受干預的患者的治療都是有效的；第二，整個CAR-T的持續時間很長；第三，對于接受BCMA CAR-T治療后復發的患者也顯示出較好的療效。

綜上可以看出，針對GPRC5D這一靶點的研究進展發展較快，因此其很有可能成為第二個獲批治療多發性骨髓瘤的新靶點。

Q3：您認為目前在MM治療中，CAR－T細胞療法仍面臨哪些挑戰？未來，CAR－T療法該如何向更前線拓展？

李春蕊教授：CAR-T療法確實為眾多腫瘤患者帶來了新的希望，尤其是血液腫瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能。但是在治療過程中也存在一定挑戰，主要包括相關的毒副作用及治療后復發的問題。

針對CAR-T治療的毒副反應CRS、ICANS甚至是噬血細胞綜合征、巨噬細胞活化綜合征等，當然其發生率和發生強度與CAR-T細胞的設計、治療的靶點、腫瘤細胞的類型是有很大的關系的。尤其以CD19靶點的毒副作用更重，而BCMA靶點的相對較好。

對于CRS，在所有的CAR-T產品中均可出現，主要表現為發熱、低血壓、低氧，甚至臟器功能的損害，針對CRS主要應用白介素-6單抗、激素類藥物等，但長期大量使用激素會影響患者的療效，不過短期內使用小劑量激素對CAR-T細胞擴增影響不大。

CAR-T治療的第二大并發癥是神經毒性，嚴重者會致命。截至目前，CD19 CAR-T產品的神經毒性發生率較高，出現≥三級神經毒性的患者高達18%-31%。BCMA CAR-T產品神經毒性發生率相對較低。

研究表明，神經毒性的發生不僅與細胞因子的介導有關，而且與血腦屏障的完整性有關。靶向CD19會破壞血腦屏障的完整性，因此神經腦病的發生率更高；另外，CAR-T細胞可能會清除少量的正常B細胞，降低機體免疫功能，也與神經毒性的發生有一定的相關性，輸注丙種球蛋白可以減少這類不良反應的發生。

另外，對于CAR-T治療后的復發挑戰，其中最大的問題是抗原逃逸。如腫瘤細胞會對CAR-T細胞產生抵抗，目前的策略是雙靶點CAR-T。我們中心設計的CD19及CD22的雙靶CAR-T治療B系淋巴瘤也已經取得了較好的效果。

而多發性骨髓瘤中同樣存在BCMA表達下調甚至轉陰的情況，已經有報道BCMA聯合CD19或聯合CD38解決相關問題，但需要更多的臨床研究證明雙靶治療的效果是否優于單靶治療。

如何解決上述這些問題呢？我認為首先可以從基因改造入手，降低健康細胞受到CAR-T的攻擊，使抗原細胞的結構域結合其靶表位達到最低閾值水平；第二，降低免疫原性，我們中心使用全人源性BCMA CAR-T細胞，相較于鼠源性的CAR-T細胞免疫原性更低；第三，通過修飾CAR-T轉導的T細胞來降低其神經毒性，如最近研究的數據發現，使用細胞因子抑制活化的巨噬細胞和單核細胞后，其神經毒性和CRS的發生率下降，同時增加CAR-T細胞的活性。

未來，我們可以展望開發暫時性抑制CAR-T細胞功能的產品，在其毒性消失后允許CAR-T細胞繼續發揮作用，可能是CAR-T發展的一個方向。

CAR－T療法該如何向更前線拓展，這要看具體情況，彌漫大B細胞淋巴瘤可以認為已經拓展到二線了，但多發性骨髓和淋巴瘤不太一樣。一方面，多發性骨髓瘤新藥較多，另一方面，多發性骨髓瘤表現為復發-緩解-復發-緩解這一螺旋式的過程，這就注定在治療多發性骨髓瘤的過程中要注意一些因素，對于高危多發性骨髓瘤患者、對傳統化療效果不好、對移植效果不好的患者需要盡可能早期識別出來，盡早使用CAR-T細胞治療；對于CAR-T治療效果也不好的患者，可以考慮使用更新的藥物或新技術來聯合治療，幫助改善患者的預后。

專家簡介

李春蕊 教授

主任醫師 博士生導師
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液內科黨總支部書記 副主任
專業方向：惡性血液病的免疫治療
中華醫學會血液學分會第十一屆委員會漿細胞疾病專業學組 委員；
中國老年學和老年醫學學會老年病學分會血液（湖北）專家及委員會 主任委員
中國老年學和老年醫學學會老年病學分會 常務委員
中華醫學會腫瘤學分會 青年委員
中國抗癌協會第五屆血液腫瘤專業委員會骨髓瘤與漿細胞疾病學組 委員
CSCO 抗白血病聯盟&抗淋巴瘤聯盟 青年委員
湖北省醫學生物免疫學會血液分會 副主委
主持四項國家自然基金項目；以一作或者通訊作者發表包括 Blood 等在內的 SCI 論文 20 多篇