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藥監部門在日常監管及監督檢查的過程中，十分重視清潔驗證的合規性和有效性。在制藥工業中，通過有效的清潔手段，可以將設備中各種殘留物總量降低至不影響下批產品規定的療效、質量和安全性，從而有助于最大限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險 。

01 清潔目標物的選擇及限度的確定

清潔目標物即清潔驗證中需關注的殘留物，對于非無菌生產過程，通常包括活性成分、微生物和清潔劑；對于無菌生產過程，還加入細菌內毒素。在原料藥內控標準中，對細菌內毒素有具體要求，清潔驗證也應考察細菌內毒素殘留。根據風險分析結果，也可增加其他可能存在的殘留 。

在檢查中發現，有的企業在選擇清潔目標物時，缺少充分的評估。如某廠原料藥鹽酸法舒地爾潔凈區玻璃反應釜的清潔驗證文件中，缺少細菌內毒素控制分析數據及評估，而內控標準中對內毒素有要求；又如某廠原料藥次水楊酸鉍在清潔驗證報告中缺少產品溶解性、化學殘留物、穩定性的內容 ，對清潔目標物的評估不充分。

對于專用生產設備，有的企業未經必要的風險評估確定合適的清潔目標物。如某廠口服混懸劑雖為專線生產，但化合物本身易降解為氧化型產物 ，且處方中添加了蔗糖等矯味劑，在清潔驗證時僅作了目檢，未對可能的降解產物、微生物殘留進行測定考察 。

PART.1
活性成分

清潔目標物中活性成分的確定需經過風險評估，充分考慮其溶解度、清潔難易程度、毒性和效價、穩定性等，以確定最差條件 。

如某廠共線生產20% 甘露醇、0.2% 乳酸左氧氟沙星、0.4% 甲硝唑等注射劑，以水為清潔劑；雖乳酸左氧氟沙星、甲硝唑屬于微溶于水的化合物，但因為甘露醇注射液濃度為 20%，其易結晶難洗，故選擇了甘露醇作為清潔目標化合物。

又如，某廠藥膏涂布機清潔驗證僅進行了不揮發物檢測，未考慮活性成分含辣椒素、生物堿、薄荷腦、樟腦等易溶或可溶的化合物；經整改評估后，最終選擇生物堿為目標化合物。再如，某濕法混合制粒機，清潔目標化合物的選擇比較困難 ，因共線品種有非洛地平緩釋片、阿奇霉素分散片 、復方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度較差，兩者日治療劑量分別為 2.5mg、167mg，最終選擇日治療劑量小的非洛地平為目標化合物 。

PART.2
微生物和細菌內毒素

在檢查中發現，有的企業對生產設備和器具未制定清潔后的保存時效，缺少微生物等方面的數據支持。如某企業規定一般區設備清潔有效期為 7天、潔凈區設備清潔有效期為 3 天，但未提供數據支持。一般應根據產品特性、生產計劃安排、設備貯存條件等情況，自行制定微生物污染水平控制的限度，并通過定期取樣檢測微生物，以確定清洗后到下次生產的最長貯存期限。微生物限度通常制定為 ＜25~100 CFU/25cm2，也可參考環境中的表面微生物要求 。

對于無菌產品，一般最后一道清洗水為注射用水，微生物限度至少不應超過注射用水的微生物限度標準。GMP 原料藥附錄第二十四條第六款規定 ，對于有細菌內毒素限度要求的產品，清潔驗證時需關注細菌內毒素殘留。

如某無菌原料藥車間，其工藝設備清潔驗證方案沒有涉及品種細菌內毒素控制的描述；整改時在清潔驗證文件中加入細菌內毒素控制措施的內容，如原輔料的細菌內毒素控制 、活性炭脫色、設備和管道采用在線清潔 （ CIP ） 并用注射用水清洗等措施，并按照設定的細菌內毒素限度進行清潔驗證，限度通常和注射用水標準 （ ＜0.25EU · mL -1 ）相同 。

PART.3
清潔劑

環保低毒、成分明確、組成簡單、低殘留、可檢測性強、價廉是選擇清潔劑時重點考量的問題。對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。

根據殘留物和設備的性質，也可自行配制一定濃度的酸、堿溶液。如生產設備搪瓷反應罐 （ 該階段產物不溶于水 ，溶于酸 ）、 不銹鋼反應罐、雙錐真空干燥機 （ 該階段產物不溶于水，溶于酸、堿 ） 均采用熱水進行清潔 ，卻未根據各階段產物的溶解性選擇合適的清潔劑 ；經整改，搪瓷反應罐選擇稀硝酸溶液進行清潔，不銹鋼反應罐、雙錐真空干燥機選擇 2% 氫氧化鈉進行清潔，此更具科學性。

有的企業未考慮不同品種采用不同的清潔劑，需分別進行清潔驗證。如口服乳劑和口服液共線生產，前者選用 1% 氫氧化鈉溶液作為清潔劑，后者選用純化水作為清潔劑，但清潔驗證僅選擇口服乳劑作為最難清潔對象，此舉不妥；經整改，對選用純化水為清潔劑的品種重新進行了清潔驗證 。

若選用有機溶劑作為清潔劑，其使用和殘留限度方面的要求，可參考 ICH Q3C 殘留溶劑指導原則。

該指導原則根據溶劑可能對人體造成的危害，將其分為三類 ：

一類溶劑如苯、四氯化碳等已知的人體致癌物，應避免使用；
二類溶劑如乙腈、甲醇、氯仿等非遺傳毒性致癌物質，應限制使用；
三類溶劑如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等對人體有低潛在毒性，每日50 mg 或更少量時無需論證即可接受。

對于揮發性有機溶劑，如確定有充分的條件使其揮發，可不設定殘留限度。有的企業從產品工藝已使用的溶劑中選擇清潔劑，并優先選擇第三類溶劑，通過 TOC檢測控制清潔劑的殘留，該方法值得借鑒。有的企業選擇工藝中回收的有機溶劑作為清潔劑，如使用回收乙醇進行清潔，但缺少對回收乙醇的質量檢測要求和評估；經整改，對回收乙醇的質量標準、重復使用次數等作出了明確的規定 。

PART.4
降解產物

對于化學穩定性較差的活性物質，還需考慮其降解產物對清潔驗證的影響。檢查中發現，有的企業在進行清潔驗證時，只考慮活性成分本身而忽視了可能的降解產物，如頭孢拉定降解為頭孢氨芐 、烏頭堿水解為單酯型烏頭堿和烏頭原堿。

如此，導致目標物因轉化成其它物質，使得實際檢出結果偏低，且把降解產物帶入了下一批產品中、可能會增加有關物質的檢測結果。
例如，利伐沙班的降解產物氯噻吩-2-甲酰氯具有基因毒性，在制定殘留物限度時必須考慮此類降解產物對下批產品帶來的不利影響 。

PART.5
新產品的引入

檢查中發現，有的企業在引入研發品種或者新增上市品種后，未對生產線上共線產品重新作出風險評估，以確定新增品種的清潔要求是否影響當前清潔驗證狀態。如新品度他雄胺軟膠囊共用固體制劑生產線的鋁塑包裝機，未進行清潔驗證或確認；新品替硝唑陰道泡騰片、雙唑泰陰道泡騰片、氨酚偽麻美芬片（Ⅱ），未做相關清潔驗證或風險評估 。
組內新增較容易清潔品種，一般只需在實驗室或中試放大時確認其容易清潔，或進行一般清洗確認即可；組內引入更難清潔品種，則需對最差條件進行清潔驗證 。

清洗確認與清潔驗證是有區別的，有的企業錯誤地將清潔確認當作清潔驗證，如頭孢西丁鈉、頭孢呋辛鈉無菌原料藥生產用分裝機、粉碎機等共用設備，在清潔驗證時僅確認了一批產品清潔后的效果，無法證明該清潔方法的持續有效性。

清潔確認用于證明設備經一次清潔操作后可用于后續的生產，適用于如臨床樣品、研發產品，或是出現偏差（ 如超出規定清潔有效期 ） 影響了清潔驗證狀態的情形。清潔確認因是“一次性”的，方案中僅需根據下批產品確定殘留限度。清潔驗證的目的則是證明清潔規程的持續有效性，通常要連續進行 3 次 。

02 設備的選擇及其清潔方式的確定

對于共用設備的輔助設備、管道或部件，企業往往容易忽視。故對多產品共用設備，與產品直接接觸的主要和次要設備、管道或部件均需要進行清潔驗證 。

PART.1
設備的清潔方式

根據人工參與程度，將清潔方式分為在線清潔（ CIP ）、 手動清潔和半自動清潔。利用這3種清潔方式的差異進行組合，以建立適當的清潔程序 。

CIP一般用于清洗大件設備，如配液系統、流化床、發酵罐等，在人員培訓和清潔驗證的基礎上，實現對清洗程序一致、穩定地監控。

在檢查中發現，有的企業雖然制定了 CIP 程序，但關鍵參數如清潔劑流速和壓力、溫度、清洗時間等內容未詳細納入清潔驗證方案中，不利于指導清潔驗證的有效執行 ；有的企業在制定文件時，對于CIP儲罐中清洗水的回水流速和清潔后的排放未作明確規定，不能有效地防止微生物污染。

在CIP設計階段，生產設備及CIP模塊的管道應具有一定坡度及足夠的排水管內徑，以確保管路排空。對于再循環系統，回路的設計應避免形成死角，且具有足夠的回水流速。若CIP模塊與生產設備距離較遠，可在主要設備前的分配管路中設泵、以提供穩定的壓力。

某企業CIP系統確認資料收集了增壓泵運行的速度數據，但由于泵后裝有閥門，未收集清洗時末端管道的壓力數據；經整改，在配制罐閥門后增加了壓力傳感器，監測噴淋球的清洗壓力，同時配制壓力報警功能，確保CIP過程中清洗壓力不低于驗證時的壓力。

手動清潔即由經培訓的操作員清洗設備。在檢查中發現，操作員對潔凈操作規程不熟悉，操作不規范，如潔凈區稱量崗位、濕法制粒崗位對清潔步驟回答錯誤，或未能及時填寫清潔記錄。對操作員進行充分的培訓、制定清晰易懂的清潔操作程序，有助于確保手動清潔的正確性及一致性 。半自動清潔介于CIP和手動清潔之間，如進行CIP前，一些簡單的墊圈、配件的拆除宜手工清洗 。

在檢查中發現，有的企業未能根據清潔驗證結果制定合適的半自動清潔方法。如核黃素噴淋實驗顯示，噴淋范圍不能完全覆蓋罐體內壁上部，但清潔操作規程中未對該部分結構的清潔方法進行描述；經整改后，增加了“對攪拌槳固定軸上部和人孔側壁處進行手工清潔 ” 的要求。

有些企業雖然能夠根據清潔驗證結果制定半自動清潔方法；但規程制定得不夠詳細。如小容量注射劑車間 Ⅰ線在進行乳劑配液系統噴淋效果驗證時，通過核黃素試驗發現，氮氣管內及罐口內側有熒光，按照驗證結果修訂了清潔操作規程，采用拆卸擦洗對氮氣管內及罐口進行清潔；經整改，修訂了操作規程，明確了拆卸步驟、擦洗方式、安裝步驟等 。

PART.2
設備的分組、變更

在檢查中經常遇到同型號、同材質的設備是否均需做清潔驗證；新增設備后，如何評估以確定是否需重新做清潔驗證等。

例如，在瑞舒伐他汀鈣生產設備清潔驗證中，粗品在一般區溶解、在潔凈區成鹽步驟使用多臺同型、同材質反應釜，僅選擇了其中一臺進行了清潔驗證，對設備的選擇評估不全面；經整改后，雖然設備型號、材質相同，但接觸到的目標物不同、清潔方法不同、設備所處的環境不同，則對粗品溶解、成鹽步驟分別進行了清潔驗證 。

同步驟對其余同型設備進行了清潔確認。又如，某粉針劑新增另一型號的分裝機，企業未從設備材質、功能結構、清潔滅菌方法等進行風險評估，以確定是否需要重新做清潔驗證；經整改和評估后，新舊設備與藥粉直接接觸的部件材質均為 316L 不銹鋼，但因構造不同，導致最難清潔部位不同，需重新進行清潔驗證。

若設備型號、材質、清潔方法、操作環境“等同”， 可通過評估進行合理分組，選擇代表性或最難清潔設備進行清潔驗證，組內其它設備完成清潔確認即可。
若通過評估分析，設備之間“不等同”， 或新增設備形成了最差條件，則需重新進行清潔驗證。美國FDA 頒布的 “SUPAC 指南 ”（ 藥品放大和批準后變更指南 ） 有助于“等同性” 判定 。

03 取樣方法、取樣點

PART.1
取樣方法

取樣方法通常包括淋洗法、擦拭法及目檢等。淋洗法適于擦拭取樣不宜接觸到的表面，對于表面平坦、管道多且長的液體產品的生產設備，尤為適用。某配液系統清潔驗證采用淋洗法取樣，未明確規定淋洗水的取樣方法，使 ? 批檢測結果差異較大；經偏差調查，原因為淋洗水未充分混勻，導致殘留物未分布均勻。應用淋洗法需確保淋洗液充分接觸到待清潔物表面，且殘留物能均勻分布在淋洗液中 。

一般最終淋洗水與工藝用水級別一致，例如 ，注射劑使用注射用水，片劑、硬膠囊劑等口服制劑使用純化水，但需注意最終淋洗水限度標準的確定。

如某企業培養基模擬灌裝試驗后清潔確認，采用檢測淋洗水TOC方法，限度標準為藥典標準 （<500PPB ）， 未考慮與空白樣品的檢測值進行比較；

還如，25%葡萄糖注射液的配液系統清潔驗證，采用檢測淋洗水 TOC 的方法，3 批灌裝機清潔排水口的TOC檢驗結果分別為622.9、954.6、941.2，而空白水的 TCO 分別為 59.78、6.87、60.91，結果判斷為合格。

樣品檢測結果較空白值高，需考慮可能的殘留物對產品質量的影響，以確保清潔方法有效 。擦拭法可將未溶解、干結在設備表面的物質擦拭下來，對于結構復雜的設備，這是對淋洗法的有力補充。

常用的擦拭工具為棉簽，使用前最好用溶劑預先清洗，以去除脫落的纖維及其他可溶性物質。微生物取樣應使用無菌擦拭棒 。

由于擦拭法通過部分表面取樣分析，以反映整個設備的狀況，這就要求取樣應有代表性，通常取最差條件的位置。

有的企業未在清潔驗證方案中評估取樣點的選擇依據，或未附取樣點的示意圖，不能直觀體現取樣點所在位置，不利于崗位操作人員的理解和操作重現性。

例如，在 《 鹽酸納美芬生產用設備清潔驗證報告 》 中，FZG- 非標真空干燥箱取樣點為“烘盤拐角處 C4、C5 點，烘盤內表面 M3 點”，缺少具體示意圖 。目檢法的影響因素較多，主觀性強，不作單一接受標準 。

PART.2
取樣點的評估及選擇

化學殘留和微生物殘留的取樣應選擇具有代表性的點位。有的企業在清潔驗證時，對取樣點的選擇評估不充分。

如某黃體酮精制、干燥設備清洗驗證方案，未經風險評估選取最難清潔點；反應罐化學殘留取樣未選擇攪拌槳葉底部；結晶罐微生物殘留取樣未選擇罐底容易積液處。

又如，某廠規定凍干箱同品種不同批號、連續生產 7 天才清洗滅菌，清潔驗證時僅對其清潔滅菌密封狀態 7 天后對小門內側附近取樣，確認無菌保持狀態，顯然不具備代表性；經評估整改后，規定每次生產后、開大箱門后、停產后、恢復生產前均需清洗，每次清洗后必須滅菌。

化學殘留取樣部位為較難清潔和易集聚殘留物的位置，如壓片機加料斗底部、離心機濾片、包衣機的導流片、攪拌槳底部和閥門周圍。微生物取樣部位是較難清潔的地方及容易積液處 。

04 小結

GMP 的宗旨是最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。制定有效的清潔規程是防止污染、交叉污染的重要舉措之一。

而有效的清潔規程需要充分的清潔驗證來證明。國內外發生的一些藥害事件，如美國消膽胺樹脂的召回事件、上海華聯制藥廠甲氨喋呤藥害事件等，都表明企業做好清潔驗證的重要性，因此對清潔驗證應給予充分重視 。

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