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2023年9月6日，Nature雜志刊登了免疫學(xué)研究的重要突破。清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了題為“Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells“的研究論文，報(bào)道了γδ T細(xì)胞的免疫識(shí)別機(jī)制，為免疫治療和疫苗研發(fā)等帶來(lái)了新的前景。

T細(xì)胞如何識(shí)別“異我”，例如腫瘤細(xì)胞及病原體，一直是免疫學(xué)研究的核心問(wèn)題。T細(xì)胞分為αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞。αβ T細(xì)胞受體（αβ TCR）依賴于目標(biāo)細(xì)胞表面的MHC分子來(lái)識(shí)別多肽抗原，感知“異我”的存在。這一概念奠定了疫苗接種、自身免疫疾病治療及細(xì)胞治療等眾多醫(yī)療技術(shù)的理論基礎(chǔ)。而深入了解γδ T細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制將有望拓展相關(guān)醫(yī)學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，建立獨(dú)立于αβ T細(xì)胞傳統(tǒng)框架之外的醫(yī)療技術(shù)路徑。

自上個(gè)世紀(jì)80年代初被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，γδ T細(xì)胞已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在早期研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤和病原體可以產(chǎn)生一類(lèi)被稱為“磷抗原”的脂類(lèi)代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能夠激活人體外周血中最大類(lèi)的γδ T細(xì)胞，即Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。然而令科學(xué)家困惑的是這類(lèi)γδ T細(xì)胞如何能夠感知這些隱藏在靶細(xì)胞內(nèi)部的磷抗原。直到2010年前后，科學(xué)界開(kāi)始將注意力集中在跨膜乳糜蛋白3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）上。

2013年，一項(xiàng)發(fā)表在Nature Immunology上的研究報(bào)道磷抗原通過(guò)與靶細(xì)胞BTN3A1胞外段的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)γδ T細(xì)胞激活。盡管這一機(jī)制類(lèi)似于傳統(tǒng)的多肽抗原通過(guò)與MHC分子的胞外段結(jié)合來(lái)激活αβ T細(xì)胞的方式，但與磷抗原在靶細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的情況不相符，引發(fā)了學(xué)界的質(zhì)疑。2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Immunity雜志上的文章通過(guò)深入的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究明確指出，BTN3A1的胞內(nèi)段才是磷抗原結(jié)合的位點(diǎn)，解決了這一領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。

然而，γδ T細(xì)胞受體（γδ TCR）對(duì)腫瘤及病原體的感知非常靈敏，而磷抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足以高效激活γδ T細(xì)胞。張永輝因此推測(cè)在這個(gè)過(guò)程中存在著B(niǎo)TN3A1的“免疫伙伴”。經(jīng)歷了長(zhǎng)期的研究，團(tuán)隊(duì)最終鑒定出了另一位“伙伴”——BTN2A1。然而，在深入研究進(jìn)行之際，澳大利亞的科學(xué)家們率先在Science雜志上報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，并且明確了BTN2A1的胞外段直接與γδ TCR結(jié)合。但這項(xiàng)工作仍未能解釋γδ T細(xì)胞對(duì)腫瘤及病原體的免疫監(jiān)視為何如此高效。

在本期Nature發(fā)表的工作中，張永輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種技術(shù)詳細(xì)地展示了磷抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部緊密結(jié)合。從另一角度，BTN3A1與BTN2A1共同參與了對(duì)磷抗原的捕獲。這一發(fā)現(xiàn)完美地解釋了γδ T細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力，即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能夠被高效地“鎖定”。值得關(guān)注的是，“分子膠水”這一自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有30余年歷史，張永輝團(tuán)隊(duì)的研究顯示了在免疫進(jìn)化過(guò)程中，這種機(jī)制成為一種實(shí)現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。

那么磷抗原促使靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1之間形成異源性結(jié)合后，信號(hào)又是如何從內(nèi)部傳導(dǎo)至外部，以供 γδ T細(xì)胞的TCR感知呢？為了深入解析這一分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用了一系列免疫學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬、¹?F NMR和分子探針等實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)行研究最終得出了結(jié)論，即靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1結(jié)合后，誘導(dǎo)了胞外的BTN3A1與BTN2A1表位暴露，從而有效地與γδ TCR結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)γδ T細(xì)胞的激活。

γδ T細(xì)胞對(duì)磷抗原的識(shí)別為疫苗接種和自身免疫性疾病的治療帶來(lái)了新思路。此外，當(dāng)前圍繞αβ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法充滿挑戰(zhàn)，而這項(xiàng)研究揭示了基于γδ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法的快速路徑，即可以通過(guò)一種藥物分子替代磷抗原，實(shí)現(xiàn)分子膠水的功能，使得γδ TCR能夠高效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。在這篇Nature論文中，張永輝領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)展示了他們的研究對(duì)于推動(dòng)TCR-γδ T細(xì)胞療法的指導(dǎo)作用。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06525-3