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10月23日，國家藥監局官網發布《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》），以針對性加強藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產的監督管理，落實持有人委托生產藥品質量安全主體責任，保障藥品全生命周期質量安全?！豆妗肥菍π袠I門檻的提升，也是對行業秩序的規范。

《公告》明確提出，嚴格委托生產的許可管理、強化委托生產的質量管理、強化委托生產的監督管理。國家藥監局提示，持有人應對照《公告》在委托生產活動中加強質量管理體系建設，持續提升質量管理水平和持續合規能力；各省級藥品監管部門應按照《公告》有關規定，進一步強化監督管理，落實屬地監管責任。

加強委托生產的全程質量管理，持有人責任幾何？

據悉，自2016年開始實施的藥品上市許可持有人制度給制藥行業和藥品監管帶來了前所未有的機遇，MAH制度的落地使得藥物研發有了更多的自主性，鼓勵產研各自發揮自己的特長，通過委托生產實現了資源更加合理的配置。

近年來，國內創新藥加速上市，藥品委托生產日益活躍，CMO、CDMO等醫藥外包行業市場規模迅速擴大。據統計，自2019年12月我國全面實施持有人制度以來，截至2023年9月，已有純委托生產（純B證）持有人1000余家。委托生產活動日趨活躍，對持有人、受托方、監管機構等的質量風險防控能力也提出了挑戰。

今年3月1日起《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》正式實施，進一步要求持有人建立健全藥品質量管理體系，依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責。

本次《公告》進一步細化持有人落實主體責任的規定，要求持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產經營規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體系。持有人應當對受托生產企業的質量保證能力和風險管理能力進行評估，按規定與受托生產企業簽訂質量協議和委托生產協議；應當監督受托生產企業履行協議約定的義務，確保雙方質量管理體系有效銜接；對受托生產企業的質量管理體系進行定期現場審核，確保生產過程持續符合法定要求。同時，各省級藥品監管部門應當加強政策宣貫，督促持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開展全面自查。

加強委托生產的許可管理，重點品種有哪些？

對于無菌制劑、生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥等重點品種，《公告》不僅提出了對關鍵崗位的人員資質、質量管理體系建設和運行情況等重點環節和內容的明確要求，還明確了持有人履行質量安全主體責任應加強的重點工作。

《公告》要求，委托生產無菌藥品的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗；委托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗；產品應當具有近五年連續生產銷售記錄，且未發生過嚴重不良反應和抽檢不合格的情況；受托生產企業應當具備同類型制劑產品近三年連續生產的記錄。

《公告》提出，擬委托生產的中藥注射劑或者多組分生化藥的，持有人應當按照現行技術要求，開展化學成分研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法研究、持續穩定性考察研究、全面毒理學研究和藥品上市后研究。持有人還應當對受托生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業檢驗能力進行評估。持有人應當向所在地省級藥品監管部門提交上述研究資料、藥品GMP現場審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產品生產銷售記錄、不良反應監測總結報告、關鍵崗位人員的資質證明材料及受托生產企業同類型制劑產品近三年連續生產的記錄。持有人所在地省級藥品監管部門應當對持有人提交的資料組織開展技術審評，確認有關情況符合要求的，方可批準委托生產。

中藥注射劑或者多組分生化藥在委托生產期間，持有人應當每年對受托生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業檢驗能力進行評估。在委托生產期間，持有人應當每年向所在地省級藥品監管部門提交對受托生產企業GMP符合情況的審核報告、對受托生產企業檢驗能力的評估報告以及對中藥提取物、動物來源原材料制備過程的GMP符合情況的審核報告。持有人所在地省級藥品監管部門每年組織持有人全面監督檢查，并對相關藥品委托生產過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查；檢查發現不符合要求的，應當依法采取風險控制措施；委托生產品種發生嚴重不良反應的，應當停止委托生產活動。

行業專家認為，上述要求體現了風險管理理念，強調風險控制措施針對性和可操作性，突出落實持有人藥品質量安全主體責任。

加強委托生產監督監管，跨省監管如何落實？

隨著持有人制度不斷推進，藥品的異地委托生產逐漸成為一種普遍的生產模式。一種藥品生產可能存在多方多地委托生產現象，其間會涉及不同的廠家、不同的法人主體、不同的管理體系。需要監管部門進一步創新工作機制、完善監管手段、強化檢查抽檢、壓實監管責任。

據介紹，各地監管部門需要全面了解該藥品及其持有人的相關信息以及相應的檢查要求，才能有效開展檢查，否則容易出現管理上的漏洞，造成重復檢查或檢查空白的情況。

在構建全國統一大市場的精神指導下，如何針對 MAH 制度下跨省監管問題,進一步加強監管，細化監管職責劃分？

《公告》明確，委托雙方不在同一個省（自治區、直轄市）的，相關省級藥品監管部門要加強協同配合，加強檢查、抽檢、監測、處罰等監管信息共享，實現監管有效協同。持有人所在地省級藥品監管部門負責對持有人的日常監管和委托生產品種的監督檢查、抽檢。對委托生產品種的監督檢查和抽檢，持有人所在地省級藥品監管部門可以單獨開展，也可以與受托生產企業所在地省級藥品監管部門聯合開展，或者商請受托生產企業所在地省級藥品監管部門開展。受托生產企業所在地省級藥品監管部門負責受托生產企業的日常監管，并配合持有人所在地省級藥品監管部門對受托生產企業和受托生產品種開展檢查和抽檢。

專家分析，在要求持有人對照自查的基礎上，《公告》明確了委托生產檢查頻次、檢查內容以及委托生產品種的監督抽檢要求，細化了委托生產跨省監管要求。落實持有人、受托生產企業的義務與法律責任，建立跨省委托生產的延伸監管方式與聯合監管機制，有利于MAH制度的順利推進，保證藥品質量安全，促進創新藥和高品質藥品的研發，全面提升藥品質量管理水平，更好地提升產品的市場競爭力。