成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

基于高通量測序技術的飛速發展以及對遺傳病研究的深入，自2014年以來，世界范圍內針對新生兒群體的基因組項目陸續涌現，基因組測序技術在新生兒疾病篩查方面的應用潛力逐漸被挖掘，尤其為危重癥患兒的診斷提供了新的思路和工具，讓更多的患兒獲得了精準治療方案，降低了新生兒殘疾率和死亡率。

“遺傳性出生缺陷約占總出生缺陷的30%。遺傳病的臨床表現在疾病早期往往并不典型，尤其在重癥監護病房的新生兒中可能尚未完全顯現，還有可能被其他臨床癥狀所掩蓋，這些都給病因的明確診斷帶來阻礙。在新生兒危重癥臨床隊列的實踐中，我們尤為重視融合表型和基因型數據，爭取在‘多組學’模式下更好地評估遺傳變異的致病性，刻畫遺傳性疾病的變異圖譜，為臨床精準診療提供更多科學依據。”日前，在“2023隊列研究及精準醫學轉化學術論壇暨第三屆因美納NGS大會”上，復旦大學附屬兒科醫院副院長周文浩教授對醫谷記者表示。

15%新生兒危重癥與遺傳性疾病相關，基因組測序為明確病因提供工具

危重癥患兒是遺傳性疾病的高發人群，遺傳因素導致的臟器功能衰竭是危重癥患兒死亡的重要原因之一。周文浩教授指出，大約5%的新生兒需要進入重癥監護病房，主要由于其器官、臟器功能發育不成熟導致其難以適應外部環境，或是由于一些遺傳或者環境因素造成其無法在宮外良好生存。遺傳病學分析通過在基因組學層面揭示基因缺陷問題，從而及時采取針對性的治療措施，可以在重癥監護病房中發揮積極作用，對降低新生兒死亡率意義重大。

“快速全基因組測序可以明確診斷40%-50%的新生兒疾病，其中約有3/4患兒的預后能夠通過改變治療決策得到改善，然而這一比例在患兒5歲以后則僅為1/4左右，即便診斷率差不多。這意味著盡早發現遺傳性疾病對于新生兒危重癥救治具有重要意義，這也是目前新生兒基因篩查應用的主要方向，即用于快速找到危重癥患兒發病的原因，已經發現15%的新生兒危重癥與遺傳相關。”周文浩教授說道。

全基因組測序是目前檢測范圍最廣的分子基因檢測技術，針對生物體完整的基因組序列進行測序，涵蓋基因組編碼區和非編碼區，能同步檢測多種變異類型，且由于沒有捕獲建庫過程，整體實驗流程較其他需要捕獲建庫的高通量測序實驗更短，可以滿足疑難危重癥患兒需要快速診斷的需求。

據悉，由包括周文浩教授在內的全國13位權威專家編寫的中國首個《危重新生兒遺傳性疾病快速全基因組測序專家共識》已于2021年發布，對于危重新生兒的臨床快速診斷具有指導意義。隨著技術迭代，如今快速全基因組測序可以在24小時內明確所有遺傳基因，能夠一攬子發現染色體的微缺失、微重復、單個基因突變的位點等多種問題。

“全基因組測序技術具有全面且相對較快的優勢，近年來隨著測序成本的下降在臨床上的應用范圍持續擴大，可滿足新生兒重癥監護病房的需求。危重或高度懷疑遺傳性疾病的新生兒建議進行快速全基因組測序以獲得遺傳診斷。”周文浩教授表示，針對健康新生兒人群全基因組篩查，英國已啟動了十萬新生兒基因圖譜計劃，屆時可以獲得相關數據進行分析，幫助遺傳病早發現、早治療，還可以研究藥物代謝問題，指導藥物使用、健康管理等。

目前，世界上已知有近7000種罕見病，約80%的罕見病是源于基因缺陷導致的遺傳病。周文浩教授強調，雖然產前篩查可以發現染色體異常、染色體微缺失微重復等結構問題，但無法發現功能性基因突變導致的問題，比如孩子出生后活動少、抽筋、感染等，只有將產前篩查和新生兒篩查有機結合，才能更好地讓患兒存活下來，減少后遺癥的發生。

研究挑戰重重：依從性差、隨訪不易、連續數據追蹤難、信息化程度要求高

2016年，中國遺傳學會遺傳咨詢分會聯合復旦大學附屬兒科醫院發起了“中國新生兒基因組計劃”，時至今日已經對4萬多名患兒進行了診斷，影響了1/3的臨床決策。

“自2010年以來，我們建立了一個遺傳病診斷平臺，通過基因組學技術先將危重癥患兒遺傳病的基因序列找出來，結合致病基因、疾病位點和表型，運用相關算法，建立完整的數據庫，并進行具體的隊列設計，將這些技術融入基因組計劃中，從復旦兒科推廣至全國多家醫院。” 周文浩教授回憶說。

針對所有新生兒開展全基因組測序不太現實，因此需要進一步篩選出高危人群。于是，周文浩教授團隊基于臨床表型增加了腦電圖檢查、遺傳代謝疾病篩查等手段，建立了諸如新生兒神經發育障礙隊列，以了解中國新生兒中常見的發育障礙的遺傳特征，包括染色體有多少、單個基因改變多少等，這其中大部分是常染色體顯性遺傳病（AD），再結合產前篩查，可以進一步提升診斷率，更精準地進行飲食控制、調整藥物選擇。

“與此同時，病例數量的不斷積累也可以‘反哺’新的致病基因的明確。我們會做二次分析，將原先診斷不明確或陰性的情況進行自動篩查，了解針對某一個位點的發展規律，逐步建立相應隊列的數據庫。當在臨床診斷中發現某一個位點時，可以通過數據庫查看這一位點是否具有致病性，或者這一基因是否與具體的臨床疾病相關，避免盲目地進行基因篩查，這對于臨床診斷大有助益。”周文浩教授解釋道。

由于新生兒群體的特殊性，開展隊列研究并不容易。“對于重癥監護病房中的患兒尤其是早產兒而言，隨訪時回到醫院做一個檢查項目，對于孩子和家長來說都是考驗。”周文浩教授坦言。在其團隊在廈門開展的0至6歲嬰幼兒腦智發育隊列研究項目中，甚至想方設法使用了一些技巧才讓孩子適應磁共振的環境，從而獲取有效的檢查結果。

此外，連續數據的追蹤非常重要，這也是最難做到的部分，主要由于家庭的流動性比較大，且家長對于一個問題的看法會發生改變，因此需要一個非常優秀的隨訪團隊。周文浩教授認為，已退休的護士、護士長可以堪此重任，他們通常能夠很好地做好患者溝通、健康管理咨詢以及信息采集，提升患兒的依從性。此外，人工智能也有望更好地解決這一難題。

需要指出的是，在醫院中開展新生兒隊列是有前提條件的。“要有一個信息豐富的預測表單，同時在每一個電子病歷系統中我們能很容易地把完整的信息抽取出來，在隨訪過程中能夠把每一個維度的信息自然而然變成一個隨訪的項目，形成一個結構化、數字化、智能化的表單，才能確保基因表型的完整性，便于之后進行回顧性分析。”周文浩教授表示。

未來大有可為：更廣泛人群應用、解決臨床實際問題、數據交叉融合、隊列縱向跟蹤

目前，研究團隊已經用全基因組測序技術完成危重癥患兒高發遺傳性疾病的篩查，是否可以推廣至更廣泛人群？對此，周文浩教授認為這主要取決于三個條件，一是測序成本足夠低廉；二是報告足夠客觀，有指向性，能夠解決大部分問題；三是疾病的綜合管理能力是否能跟上，真正讓新生兒更好成長。

另一方面，研究團隊也在基于積累的大量數據，在全基因組測序之外，探索使用成本更低、速度更快的靶向測序策略，以助于聚焦專病并與專科醫生開展合作。

談及如何運用隊列的實踐經驗或經隊列驗證的方法、技術更好地解決臨床問題？周文浩教授以黃疸為例表示，100個黃疸患兒中真正需要住院的只有10個，可以通過遠程傳送比色卡或者運用可穿戴設備進行面容識別等判斷黃疸的嚴重程度，也可以在早期發現時到社區醫院檢查。

值得一提的是，隊列管理關鍵之一在于數據的交叉融合。“在基因組學領域，需要分析的數據龐大且多樣，除了基因組數據，更多的是表型數據，涵蓋一個孩子從出生開始的成長關鍵時刻，比如體格發育、運動發育等，可以通過遠程的方法收集這些數據，包括生化體檢、血常規、腦電數據、行為學測量等。”周文浩教授認為，這是未來專病隊列或者健康管理隊列需要解決的重要問題，需要將各種技術融合在一起，構建一個具有預測和預警功能的綜合管理平臺系統。

周文浩教授透露，新生兒基因組隊列最新進展出來后，研究團隊希望能夠將普通疾病隊列、高危疾病隊列與遺傳隊列有機銜接在一起，在孩子出生的時候早期檢測出生物標志物和預警指標之后進行干預，建立高危的納入標準和排除標準。同時，針對這一標準，形成一套便于在基層推廣的基因檢測方法，結合質譜數據、蛋白組學數據、腦電信息等，在日常醫療工作的基礎上，對隊列進行縱向跟蹤。

“雖然新生兒危重癥研究隊列豐富了臨床知識，幫助很多患兒獲得了更精準的治療方案，但只能解決早期重癥的早篩、早診和早治，而藥物基因組學、復雜疾病分析、晚發性遺傳病等各類問題還有待解決，需要更好的策略進一步推動綜合性隨訪管理。同時，新生兒隊列還可以反哺產前隊列，目前我們僅能夠解決60%出生遺傳缺陷的診斷，若能將在新生兒隊列中獲取的經驗用于產前篩查方案的優化，這一比率將進一步提升。此外，若要把隊列研究真正往全人群鋪開、推廣，可能還需要更多的思考和更多的設計，也需要更多的機構共同推動。”周文浩教授最后總結道。