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中國創(chuàng)新藥下一個(gè)“十億美元分子”，必然誕生在全球市場舞臺上。

國內(nèi)近十年的創(chuàng)新藥發(fā)展歷程中，醫(yī)藥生態(tài)中低垂的果實(shí)已被摘光。在底層技術(shù)尚未革新的行業(yè)發(fā)展初期階段，不乏有藥企通過授權(quán)引進(jìn)海外臨床后期的新藥，或者細(xì)微修改分子結(jié)構(gòu)后按照“新藥”上市，進(jìn)而成功融資并登陸資本市場的案例，但在資本市場收緊、國內(nèi)審評審批制度逐漸與全球市場接軌的當(dāng)下，這種路徑已難再復(fù)刻。

不難發(fā)現(xiàn)，相比早期火熱的“license in”，當(dāng)下行業(yè)越來越重視license out（對外授權(quán)）的價(jià)值。僅2023年上半年，國內(nèi)就有超過25起License-out交易產(chǎn)生，已經(jīng)披露的總金額超過100億美元。這既代表著對企業(yè)創(chuàng)新成色的肯定，也意味著借合作伙伴之力，踏出了“出海”第一步。

不過，逐漸高頻的對外合作交易中，也有越來越多的交易被“退回”或終止，令中國創(chuàng)新藥企的出海之路更顯陰霾。

中國創(chuàng)新藥企揚(yáng)帆出海時(shí)，到底該如何規(guī)劃自己的航海圖？在近期舉辦的第八屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上，擁有20多年藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的原FDA高級審評專家、現(xiàn)任銳得麥聯(lián)合創(chuàng)始人及董事長的操先鏵博士，圍繞“中國創(chuàng)新藥出海同步臨床的策略及考量”作主旨報(bào)告。會議期間，主辦方特邀《華夏時(shí)報(bào)》專訪操先鏵博士，分享他對于本土藥企出海的經(jīng)驗(yàn)與見解。

操先鏵博士在第八屆醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會作報(bào)告

01
新周期：創(chuàng)新藥出海“速度”很關(guān)鍵

近一年以來，百濟(jì)神州、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、天境生物、加科思、諾誠健華等多家頭部藥企原本備受關(guān)注的重磅產(chǎn)品海外開發(fā)權(quán)益被退回，創(chuàng)新藥的高價(jià)值和高風(fēng)險(xiǎn)兩大特性在License-out交易中同時(shí)展露無遺。

操先鏵此前曾在艾伯維工作過，在其看來，跨國藥企對于臨床管線的推進(jìn)或是“暫停”，往往有很多綜合的考量，不能簡單地用合作與否來評估交易標(biāo)的的價(jià)值。在開發(fā)過程中，有時(shí)候市場團(tuán)隊(duì)對于未來價(jià)值回收的考量，或許比前期研發(fā)人員的意見更為重要。

他認(rèn)為，藥企中止某項(xiàng)管線背后的可能性很多，也許是因?yàn)槠渑R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳或不符預(yù)期，也許是經(jīng)過評估后發(fā)現(xiàn)市場價(jià)值難以收回成本或性價(jià)比不高，還有可能是同類產(chǎn)品中已經(jīng)有跑得更快或是臨床效果更佳的產(chǎn)品。

交流過程中，操先鏵多次強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新藥出海的速度和效率問題。

他表示，一款藥出海的過程中，不僅要看其創(chuàng)新性和臨床需求，也要關(guān)注研發(fā)效率，尤其是在全球競爭的態(tài)勢下，如果臨床價(jià)值不能快速體現(xiàn)出來，接下來的臨床開發(fā)也會受到重重阻礙。

舉例來說，在相同靶點(diǎn)或適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，如果某類病癥已經(jīng)有了治療效果更好的藥物，那么其他同類型的藥再開展臨床試驗(yàn)，是對臨床病人資源的浪費(fèi)，也不符合倫理。

企業(yè)在開發(fā)管線時(shí)，也要時(shí)刻保持對市場的感知力和了解，從早期設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案開始，就要尋找臨床應(yīng)用中的突破口，而不能“跟在別人后面跑”。典型的反面案例就是“PD-1時(shí)代”上百家藥企扎堆在同一個(gè)靶點(diǎn)，“跑在后面的企業(yè)最后連臨床都做不了”。

創(chuàng)新藥競爭中，時(shí)間就是生命。

基于當(dāng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥市場的現(xiàn)狀，即使一款創(chuàng)新藥順利上市，也未必能實(shí)現(xiàn)高回報(bào)。這無形中要求所有的初創(chuàng)藥企們從一開始就要考慮全球化策略，把握產(chǎn)品在美國、歐洲、東南亞的臨床節(jié)奏和做好商業(yè)方面的規(guī)劃。

據(jù)操先鏵介紹，隨著生物醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)的迭代發(fā)展，不乏有企業(yè)出于對自身靶點(diǎn)的自信，選擇從一開始做臨床試驗(yàn)時(shí)就是采用全球化的臨床開發(fā)策略，畢竟，生物藥出海趨勢已成定局。

重視“速度”的背后，也顯示出創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈越來越成熟、分工越來越明確的趨勢。

早期創(chuàng)新藥行業(yè)大火時(shí)，幾乎每家biotech都摩拳擦掌，期望從研發(fā)到生產(chǎn)都掌握在自己手里，當(dāng)冷靜下來后再回頭看，就會發(fā)現(xiàn)這是不可能的。例如在PD-1時(shí)代，很多MNC的一期臨床試驗(yàn)就會做到上千人，就是為了盡量探索產(chǎn)品在不同適應(yīng)證里的不同表現(xiàn)，再根據(jù)不同的臨床信號對產(chǎn)品進(jìn)行下一步開發(fā)，這也是一種“搶速度”的臨床策略，但對于時(shí)間和金錢的要求都極高，由biotech來完成基本是不現(xiàn)實(shí)的。

在海外市場，biotech往往專注于早期研發(fā)結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)前期臨床數(shù)據(jù)喜人，則由MNC接手推進(jìn)全球臨床試驗(yàn)，形成了一套標(biāo)準(zhǔn)化的合作開發(fā)流程。

02
新格局：從FDA到全球市場

在創(chuàng)新藥出海這件事上，全球目的地繁多，不過大部分時(shí)候業(yè)內(nèi)關(guān)注和認(rèn)可的主要目的地，仍是被稱為“全球藥品價(jià)格高地”的美國市場。

操先鏵提到，其還在FDA工作的時(shí)候，歐盟EMA（歐洲藥物管理局）、日本PMDA（日本藥品醫(yī)療器械管理局）和FDA大概每個(gè)月都要開一次會，以防出現(xiàn)某款藥品在日本被批上市卻在美國被拒的類似事件發(fā)生。

有美國FDA的審批上市的背書，意味著這款藥大概率能順利通過全球其他40多個(gè)地區(qū)的審批。盡管FDA的審批要求高，難度大，但獲得的相應(yīng)回報(bào)也大，反之則不然。

當(dāng)一款藥計(jì)劃沖刺FDA的審核關(guān)卡時(shí)，可能遇到的坎有哪些？

操先鏵在FDA擔(dān)任新藥臨床藥理資深審評員近7年，專門做腫瘤藥的臨床藥理審批，據(jù)其介紹，F(xiàn)DA每年獲批的新藥數(shù)量在40個(gè)左右，但提出IND（新藥臨床試驗(yàn)申請）的新分子至少有2000多個(gè)，每一年都有很多藥物止步于臨床II期。

操先鏵強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA審批的過程中一是要求在審藥品必須選擇標(biāo)準(zhǔn)治療的藥品做參照，二是臨床入組人員是否采用了多地區(qū)病人數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量是否符合國際標(biāo)準(zhǔn)。此前有些創(chuàng)新藥企出海被拒，可能有幾大原因——一是太慢，這款藥過審的時(shí)候可能這類病種的治療指南都改變了，舊標(biāo)準(zhǔn)自然是無法驗(yàn)證優(yōu)越性，二是沒有納入海外患者的臨床數(shù)據(jù)，三是最初在設(shè)計(jì)和開展臨床試驗(yàn)時(shí)，根本沒有和FDA進(jìn)行交流。

不同國家和地區(qū)的法規(guī)要求、審批流程、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)存在巨大差異，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析、報(bào)告復(fù)雜性和成本也會呈指數(shù)級上升，早期很多企業(yè)做完臨床試驗(yàn)，都不知道該怎么用臨床數(shù)據(jù)，這就很麻煩。讓人欣慰的是，隨著越來越多的國內(nèi)藥企出海試水，可以說為后來者“趟”出了不少經(jīng)驗(yàn)。

不過，操先鏵同樣表示，F(xiàn)DA只考慮藥物的質(zhì)量、療效和安全性，不會考慮任何商業(yè)性的問題，例如一款藥也許療效略差一些，但是價(jià)格更便宜，這種也不會通過FDA的認(rèn)可。

對一款創(chuàng)新藥的出海之路來說，通過FDA的審評審批只是第一關(guān)。如果想真正在美國市場“掘金”，還意味著企業(yè)要經(jīng)過自主定價(jià)及和第三方TPA平臺的談判過程。

中國加入ICH（人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會）之后，相關(guān)指南和臨床要求都在不斷地跟國際標(biāo)準(zhǔn)接軌和靠攏，政策的透明性對于整個(gè)行業(yè)發(fā)展的重要性不言而喻。但操先鏵同樣表示，國內(nèi)外行業(yè)發(fā)展有相似的情況，同時(shí)也存在不少差異，在一些具體操作細(xì)節(jié)上，有時(shí)候因?yàn)?ldquo;知其然而不知其所以然”，往往會在具體執(zhí)行過程中顯得僵硬和別扭。

無論是指南還是規(guī)則，其根本目的是解決和規(guī)范行業(yè)發(fā)展存在的問題，而不是照本宣科，在遇到指南中尚未提到的情況時(shí)，還是需要提高主觀能動性和信心，不能僵硬地照搬。

歷經(jīng)十年發(fā)展以來，創(chuàng)新藥一直在走一條曲折蜿蜒卻一意向上的沖鋒之路，相信會有越來越多的中國創(chuàng)新藥將前赴后繼叩開FDA大門，在全球市場占領(lǐng)一席之地。

艾美達(dá)醫(yī)藥咨詢特約作者
楊燕 華夏時(shí)報(bào)