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應同寫意邀請，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院副院長李寧在“2023年中國藥學會藥事管理學術年會暨首屆蘇州未來新藥大會”上做了關于《中國醫藥創新的臨床需求和臨床能力》報告，本文系根據報告內容整理。

李寧
國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院副院長

1
醫藥創新：成果顯著

從腫瘤來說，國內的臨床需求非常大，對整個創新藥和市場都有很大的需求。一項數據顯示，中國新發腫瘤病例數全球第一，占全球23.9%；但5年生存率較美國相對低（41% vs 65%）。有限的治療藥物是造成患者預后不佳的主要因素。

為什么會有這么大的差別呢？不是中國醫生不努力，很大程度上來說，過去中國治療和國際領先的療法相比，曾經差了一到兩個時代。在2016年之前，中國新藥從提交申請到審批平均需要7年，從審批到臨床平均需要25個月，從上市到進入醫保又平均要7到8年。

過去十年，中國藥物研發表現出強大的活力，取得了巨大的進展，藥物可獲得性大幅提升、上市時間差也顯著縮短。如圖所示，原先國際的“大咖”藥物可能需要七八年的時間才能進入中國，到2020年時，所需的時間已經非常短了，這些都得益于國內體制和機制的改革。

從獲益上來講，國內療法也取得了顯著進步。大家都覺得布局PD-1的企業太多了，這個靶點出來的時間也很長了。但我想說，中國的創新藥企、臨床研究者大多的創新意識正是在“PD-1時代”開始的。這之后，中國也確實有了屬于自己的創新產品。

另一個突破是藥物的進步。在化療時代，以肺癌為例，五年存活率始終徘徊在12.7%。如今，得益于靶向治療和免疫治療的出現，存活率有了巨大的提高，2023年我國肺癌5年生存率是19.7%。對于80多萬的肺癌年發病率來講，7%的改善意味著每年超過5萬人的獲益。這是醫藥創新研發在臨床上使患者獲益的實例。

中國的臨床研發時常被詬病都是“me-too藥”，但是“me-too藥”也具有價值，也能推進中國的研究、推動行業的改革、推進歷史的發展，使患者有藥可用、用得起藥，國內的價格比國際上要低很多。藥價低雖說可能不利于研發，但是對患者來說是獲益的，這是我們對社會的付出。

即便如此，我們依然沒有達到足夠的創新，還有很多東西可以做。比如CGT研究，在這方面中國實際上已經走在了比較靠前的階段，我們擁有獨創的“雙軌制”模式。使得細胞治療可以通過醫療技術的方式更加快捷的進入臨床實踐探究，但在最后成藥的階段仍需要通過藥品監管模式完成審批注冊。我們仍然還有很多努力需要嘗試。

對于創新藥物的接受和理解，只有醫生、CMO理解還遠遠不夠，我們需要全社會的認同和鼓勵。在美國，通過對第一個接受CAR-T治療的患者Emily進行跟蹤報道，公眾對CGT的認可程度很高，但在中國，早期細胞治療個例負面消息的傳播使得CGT行業需要更多的準備才能改變公眾的認知現狀。

科學家們做了很多努力將這個技術推到臨床，卻沒有患者相信，這種情況非常難以繼續開展研究，我們有必要拿出一些優秀的例子向社會進行反饋，讓大家意識到臨床研究、創新治療的意義。

2
創新能力：時代需求

這個時代對中國的創新提出了新要求，me too、me better、fast follow產品我們都已經達到了很高的水平，接下來要自己往前走了。可喜的是，國內的資源也確實給自主創新提供了很多條件。

首先是政策上的支持。2017年至今，CDE頒布藥品技術指導原則311部。相當于每周末都要發布指導原則，CDE努力地想讓大家更了解政策。其次，加入ICH的意義也很非凡。要出海就要達到這種標準，政策上有支持，基礎上也要有沉淀。

2023自然指數年度榜單發布，中國對自然科學貢獻首超美國居首位，說明我們的基礎沉淀也在日益提高。有很多厲害的科學家們愿意去創業，科學家們做的東西是奔著轉化去的，在這方面政策上也有很多支持。國家衛健委重大新藥創制計劃，十一五到十三五，中央財政經費投入超過200億，支持項目3000余項，產出上市一類新藥85個，實現國產創新藥在歐美日等發達國家上市，主營收入超百億的企業從專項實施前的兩家發展到超過20家。

醫院部分也有很多配合。北京建設了很多研究性病房，蘇州、上海在做研究性醫院，醫院里面的研究者們也愿意出來跟大家溝通了，這是各方積極配合的一個結果。

臨床研究的質量是永恒的目標，沒有上限的要求。FDA現場核查的標準有3個：NAI（不需要采取行政措施）、VAI（企業或機構自愿采取行政措施）、OAI（FDA需要采取官方行政措施）。

2016-2023年，FDA共核查中國機構18次，零次OAI。檢查結果排在前列，不劣于歐美等相應發達國家。從政策支持，到行業內從源頭到實施的充分轉化溝通，再到臨床研究的質量保障，種種資源已為創新藥研究鋪平了道路。

3
創新轉化：問題何在

每年，全球CNS及子刊發表腫瘤相關臨床研究數量超過5000篇，全球發布腫瘤三期確證性臨床研究數量超過300個，FDA批準擴展適應癥藥物超過50個，但FDA批準的新藥物不到20個，差不多是1%的幾率。

創新是一個風險非常大的領域，但很長時間以來，國內的我們只有成功的經驗，沒有失敗的經驗，這并不是因為我們技術好，反而是因為還沒有做到位，技術還沒有突破。中國臨床試驗也是一樣，只有成功的經驗，其實沒有失敗經驗的研究很難取得進一步的成果。但我們的心理建設好像沒那么好，一旦研究失敗，嚴重的話整個團隊都會解散，但在國外，失敗是一件很正常的事。我們似乎不具備承擔失敗風險的能力。

臨床研究需要科學理念，適應癥、評價指標等選擇都是嚴謹的科學問題。關于患者優選的問題，FDA的ODAC會議傳遞了很多非常有價值的技巧。

今年4月的ODAC會議針對奧拉帕利進行了討論。奧拉帕利作為DNA修復酶PARP抑制劑，在存在同源重組修復 （HRR，包括BRCA1/2、ATM等多種關鍵蛋白） 缺陷的患者中可以發揮“合成致死效應”。

在PROpel臨床試驗中，阿比特龍+奧拉帕利組和阿比特龍+安慰劑組的隨機雙盲設計得很完善，結果很好，獨立盲審中心 （BICR） 評估結果與研究者評估結果基本一致，研究結果也在《新英格蘭雜志》上進行了發表。本該是一個皆大歡喜的結局，但FDA并不這么認為。

FDA將數據整合后重新將患者進行分層，通過研究發現，該療法只能讓一小部分人群獲益而非提交申請材料上的“整體獲益”，因此認為奧拉帕利聯合阿比特龍用于轉移性去勢抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 患者初始治療的適應癥應嚴格限制在腫瘤伴BRCA突變的患者中。

這個例子表明，只有陽性結果是不夠的，還要有科學的理論和理由，不但要拿出臨床結果，更要分層結論尋找適合的獲益人群。

另一個案例是今年10月的ODAC會議。當時專家組以2票贊同，10票反對的結果，認為sotorasib的III期確證性試驗CodeBreaK 200的主要研究終點（BICR的PFS）無法被可靠地解釋。與大多數ODAC會議關注研究結果的獲益-風險評價不同，此次會議集中于臨床試驗設計和實施過程中的系統性偏倚問題。

研究達到了主要終點，但關鍵次要終點OS沒有顯著差異。投票反對的專家認同沒有人期望完美的RCT研究，但希望較大的獲益可以承受少量問題帶來的不確定性，而CodeBreaK 200研究中一系列問題使得較小的PFS獲益變得模糊不清。FDA質疑這個臨床結果是否可信。

我非常欣賞這個藥物的設計和創新，但是它的研究設計和執行也確實是失敗的：沒有設計雙盲試驗，可能是CMO大意了；PI的臨床執行上不自主的預設了獲益傾向，這使得研究者判斷的疾病進展明顯傾向實驗組，BICR和統計師也都有一些疏忽。創新需要謹慎的心態。

創新是一個非常龐大的體系，除了機制創新，還需要政策創新、評價創新、應用創新、制劑創新、支付體系、社會創新等共同配合。此外，創新也需要專業的分工，從專業到職業發展，以專業的學術精神，職業的使命責任，推動臨床研究行業高速發展。

原始創新，意味著獨自率先登上了一座基礎研究的頂峰。原始創新的臨床轉化，是遙遙相對的另一座高峰。我相信只要是進入臨床III期的藥物，沒有一個是完全無效的。但尋找合適的方法、合適的劑量，合適的人群、合適的評價體系，把之應用到臨床，進行創新轉化，則并不容易。各方都需要打好配合，盡可能提高創新的轉化率。我們已經遙看到了另一座高峰的雄偉，也希望中國創新藥能更多勇攀高峰，收獲山巔的風景。