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此篇內容節選自哈佛大學約瑟夫和羅斯-肯尼迪神經病學教授、麻省總醫院神經病學副主席Rudolph Tanzi的分享，內容涵蓋對阿爾茨海默病治療和預防的關鍵靶點，尤其是對β淀粉樣蛋白（Aβ）相關通路的深入闡述，以及遺傳學研究為藥物研發策略帶來的最新洞見、阿爾茨海默病治療藥物發掘的主要路徑等。Rudolph Tanzi博士與合作團隊發現了多種CNS致病基因，包括β淀粉樣蛋白（Aβ）相關基因，還推動了針對阿爾茨海默病、“漸凍癥”（ALS）等疾病的新藥研發。

"淀粉樣蛋白假說：我堅信不移"

今年7月，我們迎來了近20年來美國FDA首次完全批準的一款阿爾茨海默病療法lecanemab。Leqembi靶向β淀粉樣蛋白，此次批準距離Aβ斑塊被首次表征過去了40年。那么，如何看待靶向Aβ的療法獲批？

Rudolph Tanzi博士：這種新藥是一種通過靜脈遞送給藥的免疫療法，靶向大腦中的淀粉樣蛋白沉積物。盡管“淀粉樣蛋白假說”存在爭議，但我個人對此一直堅信不移。作為淀粉樣蛋白相關基因的發現者之一，我在上世紀80年代中期將其命名為淀粉樣前體蛋白（APP）。經過長時間的試驗，終于證實了通過減少患者大腦中的淀粉樣蛋白可以帶來臨床獲益。這款新藥獲批確實是個好消息，為更有效、更安全、更廣泛應用的新藥打開了大門。

我整個職業生涯都在研究淀粉樣蛋白，淀粉樣蛋白之于阿爾茨海默病就像膽固醇之于心臟病。我們的目標是在癥狀出現之前盡早干預，清除淀粉樣蛋白。因此，通過這個歷史性的新批準，我們希望將淀粉樣蛋白確定為阿爾茨海默病治療或預防的關鍵靶點。

如何撲滅神經炎癥這場“森林大火”？

在Aβ通路相關的基礎研究和臨床科學方面，有哪些新進展和創新值得關注？

Rudolph Tanzi博士：需要指出的是，阿爾茨海默病的病程在癥狀出現前三十年就開始了。在癥狀出現前數十年，淀粉樣蛋白的形成會導致Tau蛋白纏結。這一點曾備受爭議，因為我們曾試圖在小鼠模型中引發淀粉樣蛋白形成纏結，但這并未成功。后續實驗證明，轉基因小鼠僅含有淀粉樣蛋白是無法形成纏結的，還需要有異常的Tau蛋白。在2014年，《自然》雜志上的一篇文章中，我們首次構建了阿爾茨海默病人腦類器官模型，證實淀粉樣蛋白直接導致了纏結的形成。

因此，這些事件是在早期發生的觸發事件。我喜歡將淀粉樣蛋白比喻為火柴，而纏結就像著火的灌木叢且不斷蔓延。然而，當我們研究那些“適應性大腦”樣本（即在80多歲去世，大腦中有很多斑塊和纏結，卻沒有患上癡呆癥的人的樣本），我們可以發現，他們的大腦并未發生神經炎癥。這些人很幸運，盡管有斑塊和纏結，有了火柴和著火的灌木叢，但他們從未遭受神經炎癥那樣的森林大火。

值得一提的是，在2008年，我所在的實驗室發現了一個與阿爾茨海默病神經炎癥相關的基因——CD33。這是在一項基于家族性阿爾茨海默病全基因組關聯研究（GWAS）中發現的。幾年后，TREM2被發現。這兩個基因控制著小膠質細胞的功能。新近獲批的新藥物會誘導小膠質細胞吞噬淀粉樣蛋白，通常這一過程發生在我們的睡眠中。當情境轉變為神經炎癥狀態時，這些細胞不再吞噬淀粉樣蛋白或扮演管家的角色，而是轉變成神經元殺手。而CD33和TREM2基因在這一過程的調控中起著類似陰陽平衡的作用。

考慮到這些因素，我們需要盡早清除淀粉樣蛋白和纏結。對于那些處于疾病最早期階段的患者，新的試驗表明，清除淀粉樣蛋白可能帶來一些益處，對于纏結也可能如此。但實際上，在完全發展為阿爾茨海默病患者中，主要的損傷源于神經炎癥，因為神經炎癥導致的神經元死亡數量比纏結多10倍。目前，許多研究人員致力于研發藥物，以阻止小膠質細胞誘導神經炎癥，并使它們恢復到清除淀粉樣蛋白和充當管家的狀態。

阿爾茨海默病關聯基因過百，多與CD33、TREM2通路有關

遺傳學研究對于阿爾茨海默病治療策略有哪些啟示？

Rudolph Tanzi博士：至少有100個基因與阿爾茨海默病相關。在最早發現的四個基因中，APP是第一個被發現的，我們三個不同的研究團隊在1987年報道了該基因。隨后，在與其他研究者的合作中，我們發現了早老蛋白基因，它是早發型阿爾茨海默病的關鍵基因。該基因編碼γ分泌酶，該酶對APP進行切割，以生成β淀粉樣蛋白（Aβ）?；谶@些基因的調控機制，我們可以嘗試探索能夠降低淀粉樣蛋白水平的小分子藥物。

我們研發了γ分泌酶調節劑，并且向美國FDA提交了IND申請，以將該藥物推向臨床試驗階段。在學術界，我們花了20年時間才取得這一成就。然而，在某種程度上，我們是堅持到最后的研究人員，因為由于安全性問題，不少其他的γ分泌酶抑制劑項目失敗了。γ分泌酶有數十種其他底物，無法通過單純的抑制策略來克服。

因此，我們一開始就從遺傳學中受益匪淺。治療阿爾茨海默病又回到了關于基因數量的問題上。目前有近100個關聯基因，其中60%或70%的基因都與CD33、TREM2相同的通路有關，它們調控著小膠質細胞的功能。

我們希望尋找到現有的、已經公認為安全的物質，并將它們組合成具有獨立知識產權的新藥，以促使小膠質細胞停止殺傷并重新開始承擔起管家的角色。

我們正在努力防止它們制造炎癥并引發阿爾茨海默病患者主要損傷，讓它們能夠重新開始清除淀粉樣蛋白和蛋白碎片。我的工作一半集中γ分泌酶調節劑，另一半則探索如何老藥新用，但重點放在如何使小膠質細胞起作用上。我們喜歡將這些小膠質細胞稱為“冷靜藥片”。

在過去的七年里，我們一直在研究，而實現這一切的關鍵在于我們所稱的“培養皿中的阿爾茨海默病”模型。我們成功地建立了人類3D神經細胞培養模型和大腦類器官模型，使藥物篩選速度比使用小鼠模型提高了100倍，同時成本也下降了100倍。

除了優化疾病模型，還有哪些策略可以將CNS新藥研發時間縮短一半以上？未來的阿爾茨海默病治療會是怎樣？