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引言

從靶向治療到免疫治療，國內(nèi)處于跟跑階段，ADC到了并跑階段，一些臨床研究的技術(shù)方面甚至處于領(lǐng)跑階段。靶點方面：從過去靶向于腫瘤的靶點，逐步擴展到靶向腫瘤微環(huán)境，開始出現(xiàn)多元化的趨勢。雖然現(xiàn)在很多靶點仍是概念性的，慢慢會走向臨床。

機制上：新一代ADC也并不僅是將藥物輸送至腫瘤的“特洛伊木馬”。未來的5-10年是藥物遞送的5-10年，回歸到ADC這個創(chuàng)新賽道，中國企業(yè)怎么做全球差異化創(chuàng)新？值得深入思考及與臨床互動。

2023年9月，宋正波主任受邀在BiG ADC專題研討會上作主題報告：【研究者視角下-ADC早期臨床研究】深受聽眾好評，現(xiàn)分享以饗讀者。

作者｜宋正波-浙江省腫瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗病房主任
編輯｜BiG媒體部

* 本文系BiG媒體部會后整理，可能存在疏漏，僅供行業(yè)參考交流，不構(gòu)成任何投資及用藥建議。

01 ADC在肺癌臨床研究中的驚喜和啟示

案例一：DS8201在HER2突變NSCLC中的臨床研究啟示


肺癌 HER2 主要臨床試驗

對于HER2突變NSCLC患者來說，阿法替尼治療泛HER NSCLC只有3個月的PFS，吡咯替尼只有5~6個月的PFS，我們需要有更好的藥物出現(xiàn)。

DS8201在肺癌中的臨床研究快速推進了DS8201在HER2肺癌中的FDA批準(zhǔn)，中位PFS是8.2個月，雖然這個療效在臨床中也不夠滿意，但是它開創(chuàng)了一個新的時代。

吡咯替尼和ADC有沒有沖突呢？我們在臨床中入組了大量小分子藥物經(jīng)治的病人，再序貫ADC之后不影響整體療效。其實ADC給這類病人打開了一扇新窗戶，至少有一部分病人中位PFS可以達到8個月，未來通過優(yōu)化、聯(lián)合等手段還可以不斷延長PFS。

其次，比較意外的是，DS8201在不同的HER2突變NSCLC都有反應(yīng)，即使沒有檢出HER2表達/擴增的患者同樣對T-DXd有反應(yīng)。這個研究的亞組分析告訴我們HER2的過表達跟療效總體來講沒有特別大的關(guān)系，這似乎顛覆了我們過去對HER2的認(rèn)識，具體機制需要科學(xué)上的進一步探索。

此外：還有很多問題，比如DAR越高越好嗎?可裂解連接子更好嗎？旁觀者效應(yīng)更好嗎？當(dāng)前諸多研究告訴我們，合理的DAR值可以平衡療效和毒性，所以DAR值高了不一定好。

案例二：SHR-A1811在HER2突變NSCLC中的臨床研究啟示

恒瑞醫(yī)藥HER2 ADC注射用SHR-A1811擬納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為：單藥治療既往含鉑化療失敗的HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

這個過程中也跟DS8201做了各種各樣的比較，最后確定4.8mg/kg作為II期推薦劑量（RP2D）的劑量，這和乳腺癌是不一樣的劑量，還是需要有一些勇氣去推的。

去年AACR 年會報道了SHR-1811的療效數(shù)據(jù)。初步結(jié)果顯示，相比DS8201，在入組了更多腦轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位更多的病人情況下，療效數(shù)據(jù)跟DS8201結(jié)果接近。

案例三：Dato-DXd治療晚期NSCLC打響了去鉑的第一槍

在臨床中，臨床醫(yī)生一直希望找到一些高效低毒的藥物，我們從二線的單藥免疫到一線免疫聯(lián)合化療，又在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物，甚至再加一個免疫治療，不斷去做加法，但做加法的時候始終離不開化療，化療的不良反應(yīng)很大，但它又是一個基石，所以未來我們希望ADC能替代化療，帶來一個新的里程碑。

在2023年 ASCO年會上，靶向TROP2的ADC藥物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）治療晚期NSCLC的TROPION-Lung02研究公布了更新數(shù)據(jù)，進一步證實了Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗±鉑類化療在初治或經(jīng)治且無可靶向基因組改變的晚期NSCLC患者中的顯著療效和良好安全性,這給了我們一些希望，因為“ADC藥物+PD-1”，并沒有遜色于“ADC藥物+PD-1+卡鉑”，打響了去鉑的第一槍。

案例四：SKB264旨在建立EGFR TKI耐藥NSCLC新治療標(biāo)準(zhǔn)

臨床中的肺癌還有一個眾所周知的陰影：耐藥。我個人認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌最大的問題就是耐藥，科倫的SKB264今年給了我們很多驚喜，在晚期經(jīng)TKI治療的EGFR突變的人群中ORR達到了60%，PFS達到11個月。科倫已經(jīng)啟動頭對頭和含鉑兩藥化療的比較，這項研究的目的是奠定在EGFR TKI耐藥NSCLC患者中的治療標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在的治療標(biāo)準(zhǔn)是PD-1+含鉑兩藥化療+貝伐珠單抗，中位PFS為5-6個月。

02 ADC藥物當(dāng)前問題

ADC給我們帶來了很多希望，但也存在很多問題：

● 藥物定性，ADC是化療藥還是生物藥？

為什么要定性？臨床中的ADC有中度的胃腸道反應(yīng)，跟化療藥物是類似的，而且有血相下降、白細(xì)胞下降、血小板下降等問題，化療不能長期耐受，如果我們將其歸入到化療類，臨床醫(yī)生可以在ADC達到一定療效后停掉，或者拉長時間，病人不能無休止地用，我們現(xiàn)在在這類病人中積累的數(shù)據(jù)比較少，長期用藥超過一年的病人不多。所以它是一個暫時未知的定性問題。

● 令人擔(dān)憂的 ADC 療效

比如Trop-2 ADC在乳腺癌中只有5-6個月的PFS，肺癌中只有8個月的PFS，而EGFR TKI一代有10~12個月，二代是13個月，三代是19個月，所以ADC明顯比現(xiàn)有的靶向藥物差，而且不管怎么樣優(yōu)化現(xiàn)有的ADC只有這個療效，除非做聯(lián)合，但是聯(lián)合的毒性就出來了。

● Payload具有器官特異性

我們在肺癌中做了很多HER2的MMAE藥物，相對成功率較低一些。MMAE比較容易在泌尿系統(tǒng)腫瘤和胃癌中成功，個人覺得探索MMAE作為毒素的ADC藥物相對要謹(jǐn)慎。這也提醒科學(xué)家要跟臨床醫(yī)生密切地溝通，討論有沒有開發(fā)前景。

腦轉(zhuǎn)移的問題怎么解決?盡管DS8201有一部分腦轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)還可以，但是在其它腫瘤中呢？我們臨床中發(fā)現(xiàn)很多病人是顱內(nèi)進展導(dǎo)致治療失敗的，這個是在臨床中必須要解決的問題。

● 療效預(yù)測標(biāo)志物迷霧重重

Nectin-4要不要測？Trop-2要不要測？既然都是高度過表達還有測的必要嗎？現(xiàn)在臨床上有些采用 CT-DNA做預(yù)測，而不是用Biomarker，空間異質(zhì)性做科研可以，但不可能用于臨床，所以我們現(xiàn)在還沒有很好的標(biāo)志物來選擇病人。

● 揮之不去的毒性陰影

6.4mg的DS8201在肺癌中出現(xiàn)26%的間質(zhì)性肺炎，5.4mg的DS8201在肺癌中也有近20%的間質(zhì)性肺炎，一旦發(fā)生2級及以上間質(zhì)性肺炎就要使用激素，這會影響后續(xù)治療效果，而且間質(zhì)性肺炎和免疫的間質(zhì)性肺炎是不一樣的，我們很難去挑戰(zhàn)它，這個是臨床中的體會。只有明確了機制才有對應(yīng)的策略。

臨床醫(yī)生選藥的時候第一位考慮的是安全性。中國的臨床醫(yī)生不會選擇高毒高效的藥物，低毒高效的藥物才是我們的優(yōu)選，從毒素的角度來講，被停掉的ADC大部分是MMAE，大家以后開發(fā)這類毒素的時候要特別小心一點。

● 聯(lián)合治療，何去何從？

聯(lián)合PARPi？但是PARPi有風(fēng)險，因為它本身對血小板下降比較敏感，ADC聯(lián)合之后會造成血液系統(tǒng)毒性比較大；聯(lián)合免疫？免疫會造成免疫相關(guān)性肺炎，會不會兩個肺炎疊加，目前我們?nèi)虢M了一部分病人反應(yīng)還好，但是樣本量大了會不會有毒性的問題；聯(lián)合TKI？我們也不知道，似乎感覺不能太高的劑量。

● 未來我們的ADC怎樣排兵布陣？

如果Trop2在乳腺癌上也可以，HER2在乳腺癌上也可以，兩個是不是可以一塊用？還是先用誰后用誰？這是一個問題。

● 耐藥機制-邁不過去的坎

ADC結(jié)構(gòu)的任一組分發(fā)生異常或在周期性治療壓力下都會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。機制比較復(fù)雜，可能包括：

a)靶點抗原下調(diào)、缺失或抗原基因突變；
b)內(nèi)化途徑的缺失；
c)溶酶體蛋白水解功能降低；
d)溶酶體轉(zhuǎn)運蛋白突變；
e)細(xì)胞周期停滯；
f)藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白表達異常；
g)下游信號通路被激活；
h)凋亡失調(diào)等等。

03 失敗ADC的特點

● 毒性問題

a)靶向非腫瘤細(xì)胞的毒性問題；
b)外源性抗原表達太高，使得生物暴露度高，沒有足夠的抗體結(jié)合，因此必須使用非常高效力的有效載荷而導(dǎo)致的毒性；
c)導(dǎo)致有效載荷在非腫瘤區(qū)域釋放的不穩(wěn)定Linker；
d)可能是由于ADC胞飲作用而導(dǎo)致的非靶向毒性；
e)有效載荷代謝轉(zhuǎn)化為毒性更大的代謝物。

● 療效問題

a)低腫瘤靶抗原密度和/或被停用ADC的內(nèi)化特性差。
b)有效載荷效能不足。
c)異源DAR ADC產(chǎn)品導(dǎo)致有效載荷劑量達不到最佳劑量。
d)腫瘤外有效載荷釋放和/或腫瘤內(nèi)藥物釋放不完全。
e)由于PK特性差，ADC清除迅速。
f)未能證明療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。
g)腫瘤內(nèi)藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白升高介導(dǎo)的多藥耐藥性。

● 商業(yè)考慮

目前ADC藥物研發(fā)集中在成熟靶點，主要是已有上市 ADC藥物或者已在其他療法中得到驗證的靶點。其中，上市藥物數(shù)量最多同時在研藥物數(shù)量最多的是HER2靶點，在如此內(nèi)卷的情況下，扎堆的HER2最終能不能上市，商業(yè)回報如何，都是很重要的問題。

結(jié)語

未來，ADC的設(shè)計已經(jīng)不局限于單抗，以及化療藥物，而是采用不同的組合模式。例如結(jié)合雙特異性抗體或雙重不同化療藥物載荷的ADC，進一步提高抗腫瘤活性；探索免疫刺激分子結(jié)合型ADC，以誘導(dǎo)靶向抗腫瘤免疫反應(yīng)；此外放射性核素結(jié)合型ADC的早期臨床試驗正在進行中，旨在選擇性傳遞放射性有效載荷。

積極拓展靶點選擇，尋求差異化發(fā)展，是ADC藥物研發(fā)的必經(jīng)之路。

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