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 今年1月，Ambrx Biopharma與強生達成協議，后者將斥資約20億美元收購Ambrx。

Ambrx正在推進一系列臨床和臨床前項目，旨在優化多種癌癥適應癥的療效和安全性，其主要的管線包括分別靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）與人表皮生長因子2（HER2）的抗體偶聯藥物ARX517與ARX788。

在4月18日“首屆未來XDC新藥大會”的現場，同寫意董事長，中國食藥促進會副會長，中國醫藥企業管理協會新藥研發與注冊專委會執行主任程增江博士對話Ambrx首席科學官兼中國區總經理張韶輝博士，聊一聊關于ADC的那些事。

訪談嘉賓
張韶輝：Ambrx首席科學官兼中國區總經理

主持人
程增江：同寫意董事長，中國食藥促進會副會長，中國醫藥企業管理協會新藥研發與注冊專委會執行主任 

程增江：現在ADC爆火，您覺得是一個必然現象，還是一個偶然現象？

張韶輝：下邊只是我個人的一些看法， 不代表我所在的工作單位。我覺得是個必然的過程。過去的三四十年里，抗體藥物一直在迅猛發展，且在在多個治療領域看到了非常好的臨床效果。然而，現在新的單一抗體活性越來越有限，那如何才能提高抗體的活性、全面利用抗體呢？大家就想到給它加上化學偶聯物，具有生物活性的payload。

在癌癥治療領域里，其實ADC就是把一個化療藥（毒素）偶聯到抗體上去，由抗體特異性的把毒素帶進癌細胞里，只是payload活性必須提高很多倍才能用，否則無法在體內起到殺傷腫瘤細胞的作用。ADC的火爆是一個自然過程，只是這條路并不平坦，從第一個上市的ADC產品Mylotarg中就可以一窺。由于抗體和ADC穩定性的問題，Mylotarg經歷了上市后撤市，再上市。

發展到今天，大家找到了ADC產品需要解決的問題：抗體不能產生顯著的免疫原性，毒素一定要穩定地鏈接接在抗體上邊，否則ADC就無法遞送完整的效應，并由提前脫落的毒素產生脫靶毒性。

從這個角度看，我覺得第一三共可以說是真正推動了ADC領域的發展，讓大家看到，如果能把一個毒素比較穩定地放到抗體上，尤其是在targeting比較高表達的癌癥靶點的情況下，的確能夠達到較好的臨床效果。

程增江：您剛才提到，ADC這幾年的發展解決了穩定性問題，那穩定性具體提高到了何種程度？如果用數字具體描述的話，這一代的產品從多少提高到了多少？

張韶輝：很難說具體數字。ADC的作用其實是target specific delivery，理論上講是100%穩定才能稱作是真正的ADC。用導彈類比，如果還沒到達需要擊中的目標，彈頭已經在中途脫落了，那就達不到準確和特異的打擊效果， 所以穩定性非常重要。但目前來說，ADC產品打進去后，有一半在血液里就分解了，另外一半會進到腫瘤部位和組織，但是業界普遍認為大概只有0.5%的ADC能夠到達腫瘤細胞被釋放出來進行有效殺傷。。

程增江：如果ADC穩定性太好，是否會出現到腫瘤組織中無法發揮效用的情況？現在的設計是否會出現這樣的問題？

張韶輝：ADC是由抗體、payload和linker組成。針對linker，現在的設計分為可裂解的和不可裂解兩種；對于payload來說，有的payload可以帶尾巴，有的payload不可以帶尾巴，在這種情況下，要確保一開始設計時，ADC進到細胞里經過降解以后還能作用于靶點上。整體來看，穩定性的確有好處，可以完整地將ADC帶到細胞里，但如果到了細胞里后無法結合靶點，也一樣沒用，這是設計的時候要做的事。

研發一款新藥，我們比較容易在動物模型里做出效果，可到了人體內，甚至在猴子中做毒性的時候，情況就大不相同了。這是因為大部分抗人的抗體不一定抗小鼠，但是一般會抗猴子，反過來說，人體中看到的毒性也不一定會在猴子身上得到體現。所以，臨床前和臨床后的效果并不能進行很好地轉換。

現在很多人在做HER3 ADC，可能是因為第一三共的Enhertu非常成功，大家都跟著第一三共做HER3 ADC。從生物學角度看，HER3在一定程度上屬于“補充型”信號傳遞通路，HER3 ADC 一般會用于EGFR以及HER2靶向藥獲得性耐藥之后，在這種情況下，HER3的表達一般不如HER2那么高，這是第一；第二，HER3 ADC的使用范圍恐怕也不像HER2那么廣泛。

程增江：目前為止解決ADC穩定性的工具方法、技術工藝等，您覺得到了一個什么階段？已經成熟了嗎，還是依然有很多改進空間？

張韶輝：其實現在有很多新技術，但目前市場上的ADC基本上都是用賴氨酸或半胱氨酸為偶聯基礎的可裂解的或者不可裂解的ADC，血清中free payload在使用這些ADC的病人中的摩爾百分比很高，這些free payload 會產生不必要的脫靶毒性。Ambrx技術產生的ADC中， 血清中free payload 不到納摩爾濃度，而且只有總ADC 摩爾量的百分零點零幾，所以可以最大限度地減少脫靶毒性。，而現在市場上大部分ADC的free payload 在血清中可以達到總ADC 摩爾濃度的幾到幾十個百分點，濃度達到幾個到幾百個納摩爾。比如最leading的Trop2 ADC，血清中free payload可以達到幾百個納摩爾， 這樣， 這些 freepayload可以直接殺傷普通細胞， 有可能導致不必要的脫靶毒性。。

所以我個人覺得，現在的ADC真正deliver穩定性和藥效也就一半，或者不到一半，ADC還有很長的一段路要走。現在所有市場上的ADC都帶有比較普遍的毒性，比如會造成神經痛，沒法穿衣服、沒法彎腰的、四肢肩頸疼痛等。還會導致骨髓毒性，ADC如果脫靶，毒素釋放到骨髓后，會抑制血細胞的形成。

至少現在已經上市的ADC還沒有真正達到ADC應有的作用，只是在in-between階段。如果目標是要使ADC百分百避免這種脫靶毒性，我們現在的進展還不到一半。但是與化療相比，ADC因為具有靶向性，毒性已經小很多了。ADC也許還未能純粹的“擊中”靶點，但至少能夠進入到腫瘤的微環境中發揮作用，這與核藥的作用機制類似。

程增江：與化療相比，ADC從療效（OS、PFR、毒性等）上看，有什么優勢？

張韶輝：從payload 毒性角度看，ADC與化療不可同日而語。ADC的毒性種類雖然和化療很像，但從程度來說是大大減低了，根本不是一個數量級，已經大大的改進了病人的耐受度。純粹化療是大面積殺傷，可以說是在人體中放置“毒藥”，這和ADC完全不是一個概念。如果穩定性夠好、靶點也比較好，那就可以理解為把ADC這個“毒藥”放到了腫瘤里。

程增江：目前ADC的頭部選手中有一位曾說，現在的ADC研發都是基于目前的payload技術，如果要想突破，一定要在毒素上做文章，您怎么看待這句話？

張韶輝：我很贊同。現在大部分研發ADC的藥企，尤其是中國藥企，面臨一個很大的潛在問題是大家都在“卷”領先的幾個靶點上又用同一類毒素，TOPO 抑制劑。以Enhertu為例，報道顯示使用Enhertu的患者，一年有25%的人會progress，如果對這款藥起了抗性，那新的但相同毒素類型的產品也可能不會起效果了，我們也做了一些臨床前實驗證明了這一點。但如果換一個payload，比如換成微管抑制劑，就會有效果。

比如說Ambrx的HER2 ADC ARX788，這是一款微管蛋白抑制劑，比較穩定。AMBRX報告的結果顯示，7個對kadcyla沒有應答的患者，經過ARX788治療后，4個都是confirmed部分緩解。盡管ARX788和Kadcyla都是微管抑制劑，但它們結合在微管不同的位置上。所以研發一個新的payload類型非常重要。

一旦產生耐藥，必須要有新技術進來。

程增江：是否可以理解成“得payload者，得天下”？

張韶輝：我覺得是這樣。腫瘤細胞非常聰明，總是能找到新辦法“逃脫”，產生耐藥。所以沒有一種payload可以一直有效。再舉個例子，Ambrx研發的一款PSMA ADC，在同靶點的核藥治療后不起效的患者中產生了應答，這也是改變了payload。這個數據已經在ESMO上進行了匯報。

除了不斷發展新類型的payload之外，還可以考慮聯合用藥。現在很多ADC都會和PD-1/PD-L1抑制劑進行聯用，首先是因為PD-1/PD-L1非常普遍；其次是因為PD-1/PD-L1會帶來免疫反應，如果能把免疫細胞帶進來，就能夠增加活性的持續時間，所以這種聯用是首選，當然用別的聯用也是一樣的道理。

程增江：今年的AACR里雙抗ADC也很多，這種類型有什么優勢？

張韶輝：單一的靶點能夠做ADC的很有限。一方面，ADC需要精準地找到腫瘤細胞，不傷害普通細胞；另一方面，盡管這個抗體能結合這個靶點，但它不一定能導致內吞。雙抗能解決的問題是提高靶向的特異性，比如一款雙抗ADC，靶向抗原A是50% 腫瘤特異性，靶向抗原B也是50%腫瘤特異性，由于需要同時靶向A和B，那50%×50%=25%，specificity（腫瘤特異性）馬上就增加了。此外，如果同時靶向兩個不同的抗體，尤其在同一個細胞上，它能夠形成寡聚體，這種東西一聚合，就有可能增加內吞效果。因此，從解決特異性問題和增加內吞的效果看，雙抗是一個值得研究的角度。

不過，雙抗的劣勢也很明顯。因為需要同時結合兩個靶點，就要求這兩個靶點必須存在于同一個細胞上，這就縮小了病人的范圍。另外，如果A和B在不同的細胞上表達，同時結合A和B 并不一定容易，ADC可以結合A卻不一定結合B，可以結合B卻不一定結合A，這就相當于把藥效稀釋了一半。但從藥效來看，雙抗ADC確實kanlai更強。