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藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：感謝您接受我們的采訪，Lobritz博士。羅氏在醫(yī)藥和診斷領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)積累如何為應(yīng)對AMR提供獨(dú)特優(yōu)勢？您可以分享羅氏目前正在推進(jìn)的創(chuàng)新項(xiàng)目或舉措嗎？

Michael Lobritz博士：羅氏集團(tuán)致力于深耕傳染病領(lǐng)域，并通過投資新抗生素和與之配合的診斷技術(shù)的開發(fā)，在應(yīng)對AMR方面占據(jù)獨(dú)特的地位。我們同樣重視與外部合作伙伴的協(xié)作，以確保在全球范圍內(nèi)協(xié)調(diào)一致，針對AMR采取有意義的行動。

其中一個我想著重介紹的方面是我們醫(yī)藥業(yè)務(wù)部門在抗菌藥研發(fā)方面的工作。雖然抗菌技術(shù)需求廣泛，但我們選擇專注于開發(fā)具有高度差異化作用機(jī)制的創(chuàng)新分子或化合物類型。我們的目標(biāo)是創(chuàng)造新的藥物類型，它們不受當(dāng)前抗生素藥物類型導(dǎo)致的累積耐藥性的影響。

羅氏的研發(fā)管線中包含多個正在臨床前和早期臨床開發(fā)的創(chuàng)新藥物。其中兩款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的代表性藥物包括zosurabalpin，它屬于一種新化合物類型，是一款針對新靶點(diǎn)設(shè)計的窄譜藥物，用于治療對碳青霉烯類耐藥的不動桿菌。另一款藥物是由我們位于舊金山的基因泰克（Genentech）團(tuán)隊(duì)開發(fā)的靶向細(xì)菌信號肽酶（LepB）的藥物，后者也屬于全新的化合物類型。

羅氏醫(yī)藥集團(tuán)在巴塞爾（Basel）的團(tuán)隊(duì)在10年前開始zosurabalpin的研究，從Tranzyme庫中對四萬五千種不同的大環(huán)肽進(jìn)行了篩選。這一努力最終帶來了一種具有創(chuàng)新作用機(jī)制的化合物，它針對細(xì)菌的脂多糖（LPS）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。與哈佛大學(xué)的合作伙伴一起，我們發(fā)現(xiàn)該化合物能夠同時與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和其天然底物L(fēng)PS結(jié)合，從而抑制LPS向細(xì)菌外膜的運(yùn)輸。這種新機(jī)制有望克服重要細(xì)菌病原體的已有耐藥性。我們期待這些創(chuàng)新能夠帶來有效解決AMR的新藥。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：聽起來羅氏特別強(qiáng)調(diào)新作用機(jī)制和化合物類型的開發(fā)。您能詳細(xì)介紹一下聚焦這一方向的原因么？

Michael Lobritz博士：沒錯，我們聚焦于創(chuàng)新化合物類型。在考慮如何抗擊AMR時，我們決定專攻這一高度創(chuàng)新的領(lǐng)域。過去一個世紀(jì)以來，抗生素在現(xiàn)代醫(yī)療中發(fā)揮了變革性作用，使我們能夠成功應(yīng)對細(xì)菌感染。我無意低估現(xiàn)有抗生素類型的衍生物在為患者提供臨床價值方面所發(fā)揮的關(guān)鍵作用。事實(shí)上，目前使用的一百多種抗生素主要基于少數(shù)核心化學(xué)骨架（如喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類）。

我們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新型化合物類別，以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步開發(fā)衍生物，優(yōu)化其藥代動力學(xué)特性、安全性和抗菌譜，從而建立可持續(xù)發(fā)展的研發(fā)管線。這不僅旨在滿足當(dāng)前抗生素開發(fā)的需求，更為未來一個世紀(jì)的抗生素研發(fā)奠定堅實(shí)基礎(chǔ)。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：開發(fā)針對AMR的有效療法很具挑戰(zhàn)性，您認(rèn)為主要原因是什么？

Michael Lobritz博士：原因是多方面的，一個關(guān)鍵因素是細(xì)菌的獨(dú)特生物學(xué)和物理化學(xué)特性。對細(xì)菌進(jìn)行測序讓我們能夠確定細(xì)菌存活所需的約300個基因。理論上來說，如果我們能靶向這些關(guān)鍵蛋白，就應(yīng)該可以殺死細(xì)菌。然而，在這一方向的努力雖然帶來了能夠與靶點(diǎn)蛋白高親和力結(jié)合的分子，但是它們在完整細(xì)胞檢測（whole-cell assays）中卻不能殺死細(xì)菌。這主要是因?yàn)榧?xì)胞外膜的復(fù)雜性。

與人類細(xì)胞不同，革蘭氏陰性菌具有第二層細(xì)胞膜。這種外膜尤其復(fù)雜，它是調(diào)節(jié)化合物進(jìn)出的保護(hù)屏障，增強(qiáng)了細(xì)菌在人體內(nèi)和其它不同環(huán)境中的生存能力。這層外膜防止細(xì)胞脫水，在維持細(xì)胞生存中起到關(guān)鍵作用，它同時讓抗生素類型的分子很難滲透到細(xì)胞內(nèi)與靶點(diǎn)有效結(jié)合。我們才在理解如何克服這一屏障從而開發(fā)出能夠進(jìn)入細(xì)胞并有效與靶點(diǎn)結(jié)合的化合物的初期階段。這層外膜的存在意味著新化合物類型不但需要與靶點(diǎn)以高親和力結(jié)合，還需要具備穿越細(xì)菌防護(hù)的能力，給開發(fā)新抗生素類型帶來重大挑戰(zhàn)。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：面對這些挑戰(zhàn)，羅氏的科學(xué)轉(zhuǎn)化策略是什么？

Michael Lobritz博士：發(fā)現(xiàn)全新化合物類型很具挑戰(zhàn)性，將它們轉(zhuǎn)化成有效的人類療法也同樣困難。安全性和藥代動力學(xué)是兩大主要障礙。首先，安全性非常重要。比如，青霉素具有極高的安全性，但在新化合物類型中復(fù)制這一點(diǎn)非常困難。藥物劑量是個主要問題，許多抗生素需要達(dá)到克（g）級別的高劑量才有效果，不像很多其它藥物在毫克（mg）級別就能生效。我們往往需要使用高劑量才能讓藥物有效遞送到像肺部或骨骼這些難于觸達(dá)的部位并消滅細(xì)菌。然而這增加了脫靶效應(yīng)和與之相關(guān)安全問題的風(fēng)險。

第二個挑戰(zhàn)是藥代動力學(xué)。在試管里，藥物只需要在特定濃度殺死細(xì)菌，不會受到生物分布或者清除機(jī)制的影響。然而在人體中，藥物需要觸達(dá)感染部位，具有正確的組織分布、半衰期和溶解度。對這些特征進(jìn)行微調(diào)是一個復(fù)雜的過程，需要努力和時間來將實(shí)驗(yàn)室里一款有前景的分子轉(zhuǎn)化成治療人類的可行藥物。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：作為診斷領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者之一，羅氏如何推動早期檢測和耐藥性識別技術(shù)的發(fā)展？

Michael Lobritz博士：我們相信，創(chuàng)新診斷與抗微生物藥物研發(fā)必須同步推進(jìn)。如果不積極投入開發(fā)與新藥配套的診斷技術(shù)，上市的新藥可能因?yàn)闉E用產(chǎn)生的耐藥性而迅速失效。我們認(rèn)為這是一種巨大的浪費(fèi)。

在這方面，羅氏致力通過提供全面的診斷產(chǎn)品組合支持抗擊AMR。我們的綜合解決方案包括生物標(biāo)志物組合、高通量自動化系統(tǒng)、綜合征檢測（syndromic testing）和即時診斷技術(shù)。這些工具旨在為醫(yī)護(hù)人員提供洞見，幫助在抗微生物藥物使用方面做出迅速決策。從判斷患者是否需要抗病毒藥物或抗生素，到選擇最佳藥物，以及決定給藥方式、劑量和治療持續(xù)時間。整合這些因素對確保正確的患者在正確的時間獲得正確的藥物至關(guān)重要。

例如，2021年羅氏診斷收購了GenMark Diagnostics，囊獲其專有的多重檢測技術(shù)。這一綜合征檢測系統(tǒng)可以一次檢測多種病原體和抗生素耐藥性，為醫(yī)護(hù)人員提供關(guān)鍵信息，以便他們及時將有效解決方案帶給患者。
 

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：展望未來，AMR或傳染病領(lǐng)域的哪些機(jī)會最讓您感到興奮？

Michael Lobritz博士：開發(fā)新化合物類型極具挑戰(zhàn)性。歷史上少數(shù)幾類化合物類型驅(qū)動了抗生素的開發(fā)，構(gòu)建了現(xiàn)代醫(yī)療護(hù)理依靠的基礎(chǔ)。將創(chuàng)新化合物類型帶給患者說起來容易，但是上一次針對重點(diǎn)病原體的創(chuàng)新化合物類型上市已經(jīng)是50多年前了。

羅氏最近在發(fā)現(xiàn)全新化合物類型和結(jié)合基序（binding motifs）方面的創(chuàng)新令人鼓舞，它們引入了新穎概念并有可能激發(fā)進(jìn)一步創(chuàng)新。每一項(xiàng)突破都有潛力推動未來大量研發(fā)工作。我希望能看到針對一個或多個新靶點(diǎn)，以及具有新化合物類型的藥物上市。它們可能作為催化劑推動整個領(lǐng)域的不斷前進(jìn)。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：感謝您的洞見。最后，您對行業(yè)的呼吁是什么？

Michael Lobritz博士：AMR常常被稱為“無聲的大流行病”。如果我們想一想COVID-19大流行的經(jīng)歷，AMR的嚴(yán)重后果再清楚不過了。然而AMR與COVID-19大流行之間也有顯著差別。我們已經(jīng)知道AMR幾十年了，并且COVID-19和AMR大流行爆發(fā)的軌跡和速度都不同。COVID-19迅速爆發(fā)并產(chǎn)生了嚴(yán)重后果，AMR大流行與之相比，擴(kuò)展速度相對緩慢，而且在全球不同地區(qū)速度不一。這讓人們難于產(chǎn)生針對AMR的緊迫感。我們必須以清醒的眼光看待AMR，這是一個將對全球每個人產(chǎn)生影響的重大問題。目前，全球范圍內(nèi)已觀察到了AMR的高發(fā)率，包括對治療常見細(xì)菌感染的抗生素產(chǎn)生的耐藥性。這不但是一個未來的威脅，也是當(dāng)前的現(xiàn)實(shí)。這也是為什么世界衛(wèi)生組織將其列為人類面臨的十大全球公共衛(wèi)生威脅之一。

因此，我的呼吁很簡單：我們必須將AMR視為一個嚴(yán)峻的威脅，并團(tuán)結(jié)起來，以其所需的緊迫性加以應(yīng)對。這是一個可以解決的問題，但前提是我們認(rèn)識到其嚴(yán)重性，并致力采取集體行動。