注射劑凍干研究溶液結(jié)晶參數(shù)解決裂瓶應(yīng)用
發(fā)布時(shí)間: 2025-01-07 來源: 制藥工藝與裝備
無菌注射劑冷凍干燥工藝的產(chǎn)品具備性質(zhì)更加穩(wěn)定，活性不易被破壞、水分低、保質(zhì)期更長等優(yōu)點(diǎn)，越來越多的注射制劑包括高端生物制品等均選擇使用冷凍干燥工藝，但部分產(chǎn)品在該制造過程中受到藥物本身性質(zhì)、玻璃瓶材質(zhì)、工藝、設(shè)備等的影響經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)玻璃瓶身發(fā)生破裂或裂紋等現(xiàn)象，凍干注射劑發(fā)生破裂意味著產(chǎn)品極易受到外界空氣中的水分和微生物的污染，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，對患者造成嚴(yán)重的安全隱患。
凍干注射制劑產(chǎn)品在冷凍干燥后，產(chǎn)品呈圓餅狀粉末，表面飽滿、顏色均一，管制瓶完整。然而有些產(chǎn)品由于物質(zhì)本身特性、設(shè)備性能差或其它因素影響以及凍干工藝未調(diào)整到該產(chǎn)品所需的最好工藝狀態(tài)，總會(huì)出現(xiàn)一些質(zhì)量問題，如萎縮、變色、噴瓶、裂瓶等。嚴(yán)格來說這些問題未得到解決，流入市場將會(huì)有很大的安全隱患，如藥物外觀萎縮、變色、融化現(xiàn)象說明產(chǎn)品可能內(nèi)在屬性如水分、有關(guān)物質(zhì)等已經(jīng)發(fā)生變化，管制玻璃瓶發(fā)生破裂、裂紋會(huì)導(dǎo)致由于瓶身不密封受到外部空氣、水分和微生物的污染，造成該產(chǎn)品無菌項(xiàng)目、水分、有關(guān)物質(zhì)、復(fù)溶性等不合格，產(chǎn)品上市后用藥安全得不到保障。另外產(chǎn)品在冷凍干燥之后通常這種裂瓶或小裂紋的產(chǎn)品的檢出率很低，國內(nèi)目前擁有自動(dòng)燈檢機(jī)的企業(yè)并不是很普及，絕大多數(shù)凍干企業(yè)使用的燈檢設(shè)備多為人工燈檢，靠肉眼識別出明顯的裂紋還可以，但細(xì)微裂紋是很難以被發(fā)現(xiàn)出來的，有些生產(chǎn)過程中細(xì)微裂紋還未到產(chǎn)生的受力點(diǎn)，當(dāng)時(shí)沒有出現(xiàn)裂紋，經(jīng)過運(yùn)輸?shù)韧饬ε鲎矂t會(huì)再次出現(xiàn)裂瓶，極細(xì)微裂紋醫(yī)護(hù)人員使用過程中也是難以發(fā)現(xiàn)的，所以冷凍干燥后造成的裂瓶對市場用藥安全風(fēng)險(xiǎn)特別高。針對冷凍干燥過程當(dāng)中出現(xiàn)的這些質(zhì)量問題，我們則需單獨(dú)研究，使用目前可靠的檢測手段，摸索數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析，找到問題所在，針對不同產(chǎn)生原因進(jìn)行針對性的解決。
通常裂瓶的原因較多，解決的方向和難易程度亦不一樣，如管制瓶質(zhì)量較差、冷凍干燥工藝不合理、藥液濃度過大、裝量過大、設(shè)備性能等，常見低質(zhì)量低硼硅管制玻璃瓶、設(shè)備板層溫度分布不均勻等硬件問題比較容易解決，變更管制玻璃瓶廠家或提升管制玻璃瓶質(zhì)量，做好相關(guān)的驗(yàn)證即可，但認(rèn)為在生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)無菌注射劑使用時(shí)應(yīng)盡可能減少低質(zhì)量低硼硅玻璃瓶的使用，設(shè)備問題則做好設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)和設(shè)備再確認(rèn)，確保設(shè)備性能滿足工藝要求，避免由于設(shè)備原因在冷凍干燥過程中產(chǎn)生。本文主要對冷凍干燥過程產(chǎn)品物質(zhì)本身性質(zhì)和工藝設(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致的裂瓶問題做一些探討和分享。冷凍干燥過程中，管制玻璃瓶的破裂一般集中在瓶底或瓶身，裂瓶的主要原因是溶液在冷凍的某個(gè)階段突然大量的結(jié)晶，結(jié)晶現(xiàn)象使分子劇烈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生膨脹，膨脹產(chǎn)生的作用力將瓶子某個(gè)部位撐破。凍干產(chǎn)品預(yù)凍的期間本身不會(huì)裂瓶，預(yù)凍結(jié)束后制品在升華時(shí)升溫過程中容易發(fā)生裂瓶，主要原因是預(yù)凍降溫速率過快、預(yù)凍時(shí)間和溫度條件不夠，未將溶液冷凍結(jié)實(shí)。不同濃度和性質(zhì)的溶液均有各自特有結(jié)晶的溫度點(diǎn)、時(shí)間點(diǎn)，多種成分的溶液在不同的溫度點(diǎn)結(jié)晶，甚至?xí)淖冊饕煞值慕Y(jié)晶時(shí)段，在需要結(jié)晶的溫度時(shí)段未完全結(jié)晶，而在升華階段當(dāng)溫度再次升到其結(jié)晶溫度點(diǎn)時(shí)，由于隔板升華加熱先受熱部位為瓶底，瓶內(nèi)底部結(jié)冰先行融化，未結(jié)晶部分則會(huì)大量二次結(jié)晶，最終產(chǎn)生裂瓶，往往裂瓶最容易發(fā)生在底部，所以，從根本原因上要解決裂瓶的問題，前期預(yù)凍過程將溶液預(yù)凍徹底是基礎(chǔ)，如果預(yù)凍徹底的溶液均已凍結(jié)成冰，在需要結(jié)晶的溫度充分讓其結(jié)晶，不留有二次結(jié)晶的機(jī)會(huì)，裂瓶機(jī)率就會(huì)減少很多。通常灌裝量較少、溶液濃度較低的在預(yù)凍過程中可以很快的凍結(jié)，冷凍的時(shí)間也不需要過長，藥液灌裝量大、濃度高的溶液相對就比較難以徹底冷凍結(jié)實(shí)，要將凍結(jié)難度大的溶液徹底凍結(jié)實(shí)就需要設(shè)置相應(yīng)的冷凍速率、降低預(yù)凍溫度或延長預(yù)凍的時(shí)間[1-2]。
