風險管理是確保無菌藥品產品質量的關鍵因素之一。對無菌藥品生產、分析檢測等過程中的存在的風險因素進行識別和分析，進行風險等級的評估是進行無菌藥品質量風險管理的前提條件。總結了無菌藥品生產過程的質量風險因素、無菌藥品生產質量風險評估和無菌藥品生產的質量風險控制，以期無菌藥品生產企業能夠顯著提升質量風險管理能力，進而創建一個高效、安全且穩定的無菌藥品生產環境，確保最終產品的質量達到既定標準和規范。
無菌藥品制劑通常包括凍干粉針劑、滴眼劑、大/小容量注射劑和原料藥等。在其法定的藥品質量標準中通常列有無菌的檢驗項目。無菌藥品制劑或原料分為采用終端滅菌的無菌產品，如濕熱滅菌、輻照滅菌等，以及采用無菌生產工藝生產的非終端滅菌制劑，如過濾除菌、無菌過程控制等[1]。無菌藥品的生產過程應盡可能地控制微生物、不溶性微粒、熱源等，以滿足產品的質量要求。無菌藥品的生產人員、設備、各類物料必須經氣閘室（緩沖間）進入清潔生產區，以防止產生交叉污染；無菌藥品生產的物料準備、產品配制、灌裝分裝等工序必須在清潔生產區域內完成[2]。《藥品生產質量管理規范》（GMP，2010 年修訂）第二章提到質量風險管理指采用前瞻性或回顧性的風險管理方式，在藥品的全生命周期過程中對質量風險進行風險評估、風險控制、風險溝通、風險審核的系統過程[3]。風險管理是確保無菌藥品產品質量的關鍵因素之一。對于無菌藥品生產過程中的質量風險管理，首先需要對無菌藥品生產、分析檢測等過程中存在的風險因素進行識別和分析，進行風險等級評估是無菌藥品質量風險管理的前提條件。一方面，需要利用之前的經驗和知識對可能的不良后果、潛在危害等風險因素加以識別，主要的風險來源需要對經常出現問題的環節重點關注。另一方面，需要開展風險分析，對潛在危險的可能性進行評估，對危害嚴重程度進行分析，同時利用工具針對產品風險傷害能力進行定性、定量分析。最后進行風險評估，定性、定量分析已辨識的風險等級[4]。對涉及人員、設備、材料、工藝、環境等方面的質量控制，需要在藥品生產加工過程中采取強化的質量管理措施。通過檢索相關文獻報道結合行業現象分析我國目前無菌藥品生產質量管理風險現狀，可以看出我國無菌藥品生產和加工過程中在人員、設備、工藝、物料、環境控制等管理方面仍存在較大問題。為了確保藥品質量，無菌藥品生產企業需要強化生產過程中的質量風險管理。藥品生產質量與患者生命安全密切相關，無菌藥品生產企業對于產品生產過程應采取嚴格、高效的控制措施，重視質量風險管理，以保證產品的安全、有效、質量可控，避免藥害事件，防止危害患者生命安全的事件發生。本文總結了無菌藥品生產過程的質量風險因素、無菌藥品生產質量風險評估和無菌藥品生產的質量風險控制，以期無菌藥品生產企業能夠顯著提升質量風險管理能力，進而創建一個高效、安全且穩定的無菌藥品生產環境，確保最終產品的質量達到既定標準和規范。操作人員是微生物的主要攜帶者之一。人體皮膚、頭發、口腔和鼻腔等部位都有大量微生物存在。如人的皮膚約有 10 萬個微生物/cm2。如果操作人員不遵守良好的衛生規范，如未正確洗手、消毒，在進入無菌生產區域時就可能將微生物帶入，從而污染藥品。人員在生產過程中的活動，如走動、交談等，也會導致微生物在空氣中擴散。如當操作人員快速走動時，其衣物表面附著的微生物可能會脫落到周圍環境中。無菌操作技能不足是一個關鍵問題。在進行無菌藥品灌裝時，如果操作人員不能熟練掌握灌裝設備的操作，可能會導致藥品濺出，使藥品暴露在非無菌環境中，增加污染概率。疲勞和注意力不集中也會引發操作失誤。長時間工作可能使操作人員疲勞，在進行關鍵操作步驟，如對無菌容器密封檢查時，可能會遺漏檢查要點，導致密封不良，使外界微生物進入容器內污染藥品[5]。潔凈室空氣過濾系統出現故障，如高效空氣過濾器有破損或密封不嚴，未經濾過的空氣就會進入潔凈室，其中含有大量塵埃粒子和微生物，污染生產環境。一般來說，A 級潔凈區要求空氣中≥0.5 μm 塵埃粒子數不超過 3520個/m3，微生物限度小于 1 CFU（菌落形成單位）。潔凈室的溫濕度控制不當也會帶來風險。如濕度太高容易滋生霉菌等微生物；溫度過高或過低可能影響設備正常運行和藥品質量穩定，如一些無菌凍干粉針劑在不合適的溫度下可能會出現性狀改變。生產設備和廠房設施的清潔消毒是維持無菌環境的關鍵。如果清潔程序不適當，如使用的清潔劑不能有效去除設備表面的污垢和微生物，或清潔后殘留有清潔劑，都可能影響藥品質量。對于直接接觸藥品的設備表面，如灌裝針頭等，殘留的清潔劑可能會與藥品發生化學反應。消毒頻率不足或消毒方法不當也會導致微生物滋生。如采用紫外線消毒時，如果紫外線燈的強度不夠或照射時間不足，就不能有效殺滅微生物[6]。無菌生產設備出現故障會對藥品質量產生嚴重影響。如滅菌設備的溫度或壓力傳感器失靈，可能導致滅菌不徹底，使藥品中微生物殘留超標。對于采用濕熱滅菌的無菌藥品，滅菌溫度和時間通常要求嚴格，如 121℃保持 15～30min，設備故障可能使這一過程失控。設備的機械部件磨損也可能導致藥品污染。如灌裝設備活塞磨損可能會使藥品顆粒進入活塞與缸體間隙，滋生微生物，在后續灌裝過程中污染藥品。設備設計不合理可能會導致清潔和消毒困難。如設備內部有復雜的管道系統和死角，在清潔過程中很難徹底清洗到這些部位，微生物就容易在這些地方滋生并污染藥品。設備材質如果不耐腐蝕，在接觸藥品或清潔消毒劑時可能會產生剝落、溶出等現象。如一些金屬材質在接觸酸性或堿性清潔液后可能會被腐蝕，產生金屬微粒，這些微粒混入藥品中會影響藥品質量[7]。無菌藥品生產的原材料如原料藥、輔料等本身可能攜帶微生物。如從自然界提取的一些輔料，可能含有一定量的細菌、霉菌孢子等。如果在使用前沒有進行有效的除菌處理，這些微生物就會進入藥品生產過程，導致藥品污染。原材料的包裝破損也會使原材料受到污染。如原料藥包裝在運輸過程中出現裂縫，外界的微生物就可能進入包裝內部，污染原材料。在物料的搬運和儲存過程中，如果沒有按照規定的溫度、濕度和衛生條件進行操作，也會出現問題。如一些對溫度敏感的無菌原料在儲存過程中溫度過高，可能會導致原料變質，影響藥品質量。而且在物料從一個車間轉移到另一個車間時，如果沒有采取有效的防護措施，如在非潔凈通道轉移，可能會使物料受到污染[8]。
