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7月7日，歐盟發布了三份GMP文件征求意見稿，分別是《第四章：文件記錄》（Chapter 4: Documentation），《附錄11：計算機化系統》（Annex 11: Computerised System），和《附錄22：人工智能》（Annex 22: Artificial Intelligence），征求意見均截至10月7日。

三份指南緊密關聯，歐盟從GMP最核心的文件記錄模塊出發，囊括傳統計算機化系統和最前沿的人工智能（AI）技術考量，預期將為制藥行業帶來深遠變革。

《第四章：文件記錄》：監管理念革新

歐盟GMP第四章的原版還是早在2014年11月發布的《EU GMP 第一部分 - 藥品的基本要求》中。

EU之所以發起修訂GMP中的一個章節，其原因是GMP/GDP檢查員工作組和PIC/S委員會共同建議修訂，以反映監管和生產環境的變化。修訂后的指南明確了監管機構對文件管理的要求和期望，并考慮了附錄11的相關變化。

將兩個版本的第四章目錄簡要對比：

僅從目錄即可看出文件記錄的GMP監管理念將迎來根本性變革，從“需要哪些文件記錄”轉變為“文件記錄如何管理以及如何與新技術進行整合”，這其中就包括AI。新版第四章將“驗證腳本”和附錄22適用的AI作為自動化方法，納入質量管理體系。

《附錄11：計算機化系統》：適配新IT環境和云服務

附錄11現行版是14年前的2011年6月發布版本，查閱花臉稿可以看到，其內容可謂推倒重來。

EMA曾于2022年11月發布修訂附錄11的概念性文件，其中就已提到舊指南無法指導新技術的問題。此次修訂后的指南應明確監管機構的要求和期望，并特別強調新指南將消除歧義和不一致之處。

指南草案旨在應對不斷變化的IT環境、云服務的廣泛應用以及GMP活動所用計算機化系統中新技術的引入，提供更新的監管指導，并促進歐盟成員國與PIC/S之間的統一方法。該附錄適用于藥品和活性物質生產中使用的各種計算機化系統，其核心內容包括：

• 生命周期管理：計算機化系統在投入使用前必須經過驗證，并在整個生命周期內保持驗證狀態。

• 質量風險管理（QRM）：QRM應貫穿于GMP活動所用計算機化系統生命周期的所有階段，考慮流程復雜性、自動化水平和創新性，以及對產品質量、患者安全和數據可靠性的影響。

• 替代做法：如果能夠證明替代做法可提供相同或更高水平的控制并以文件記錄，則可以使用并替代附錄中要求的活動。

• 數據可靠性：GMP活動中使用的系統所采集、分析和報告的數據必須可信。數據可靠性遵循ALCOA+原則，涵蓋數據處理、身份和訪問管理、審計追蹤、電子簽名和安全性等方面的要求。

• 系統要求：系統要求描述受監管用戶在執行GMP活動時依賴的自動化功能，其應被記錄并保持更新，以完全反映已實施的系統及其預期用途。這些要求是系統確認和驗證的基礎。

• 外包活動：即使使用外包活動，受監管用戶仍需對遵守附錄中的要求、維護相關證據以及在監管審查中提供這些證據負全部責任。

• 安全性：受監管用戶應及時了解針對GMP系統的新型安全威脅，并在必要時及時實施和改進保護措施。

• 不增加風險：當計算機化系統替代其他系統或手動操作時，不應降低產品質量、患者安全或數據可靠性，也不應增加整體過程風險。

《附錄22：人工智能》：大語言模型“不應用于關鍵的GMP應用”

從標題可想而知，該附錄是全新起草的，也將成為全球主要監管機構發布的第一份針對AI的GMP文件。

指南草案僅6頁，但措辭明確，尤其是定義了哪些AI將受到嚴格監管。

指南草案適用于藥品和活性物質生產中使用的各種計算機化系統，其中AI模型用于對患者安全、產品質量或數據可靠性有直接影響的關鍵應用，例如用于預測或分類數據。本附錄針對嵌入了AI模型的計算機化系統，提供了對附錄11的補充指導。

指南草案適用的模型包括：

• 通過數據訓練獲得功能的機器學習（AI/ML）模型，而不是通過明確編程實現功能的模型。這些模型可能由多個獨立模型組成，每個模型使GMP中的特定工藝步驟自動化。

• 靜態模型，即在使用過程中不通過納入新數據來調整其性能的模型。動態模型（即在使用過程中持續自動學習并調整性能的模型）不在本附錄的適用范圍內，也不應用于關鍵的GMP應用（should not be used in critical GMP applications）。

• 具有確定性輸出的模型，即在給定相同輸入時提供相同輸出的模型。因此，具有概率性輸出的模型（即在給定相同輸入時可能不提供相同輸出的模型）不在本附錄的適用范圍內，也不應用于關鍵的GMP應用。

指南草案不適用于生成式AI（Generative AI）和大語言模型（LLM）——即當前最火熱的ChatGPT和DeepSeek類產品——并明確指出這些模型不應用于關鍵的GMP應用。即使藥企在非關鍵GMP應用中使用（即對患者安全、產品質量或數據可靠性沒有直接影響），也要始終由具備適當資質和培訓的人員負責確保這些模型的輸出適合預期用途，即采用“人在回路”（Human-in-the-Loop, HITL）的方式，并在適用時考慮指南草案中描述的原則。